综述：HuR在结直肠癌中的转录后调控：对肿瘤进展的影响及治疗策略

《Frontiers in Immunology》：Post-transcriptional regulation by HuR in colorectal cancer: impacts on tumor progression and therapeutic strategies

本综述系统阐述了RNA结合蛋白HuR（Human antigen R）在结直肠癌（CRC）中的核心作用。文章详细分析了HuR通过调控靶mRNA的稳定性、翻译及选择性剪接，影响肿瘤细胞增殖、凋亡、代谢重编程等关键生物学过程。同时，深入探讨了HuR在肿瘤微环境（TME）塑造中的作用，包括调控炎症、免疫抑制、细胞外基质（ECM）重塑及血管生成。最后，综述评估了以HuR为靶点的治疗策略（如小分子抑制剂、基因干扰技术及联合疗法）的潜力与挑战，为其作为CRC诊断生物标志物和新型治疗靶点提供了理论依据。

　　

HuR的转录后修饰

HuR蛋白的功能受到多种转录后修饰（PTM）的精细调控，包括磷酸化、泛素化、甲基化和NEDD化等。这些修饰直接影响HuR的稳定性、亚细胞定位及其与靶mRNA的结合能力。例如，Chk2和p38 MAPK介导的Ser88和Thr118位点磷酸化对HuR的mRNA结合亲和力至关重要。泛素化则由E3连接酶β-TrCP介导，促进HuR的蛋白酶体降解，而lncRNA OCC-1可增强此过程。NEDD化修饰则能稳定HuR蛋白并促进其核内滞留，从而促进结肠癌细胞增殖。在应激条件下，Caspase-3/7可切割HuR，产生具有不同功能的片段。

HuR调控mRNA的命运

在结直肠癌中，HuR主要通过稳定致癌mRNA（如COX-2、c-MYC、BCL-2、VEGF）来促进肿瘤进展。其机制是HuR结合到这些mRNA的3‘非翻译区（3’UTR）的AU富集元件（ARE）上，保护其免于降解，并增强其翻译效率。此外，HuR还参与pre-mRNA的选择性剪接（AS）调控，例如通过调节TRA2β和ZO-1的剪接模式来影响细胞增殖和侵袭。HuR的功能并非孤立存在，它与microRNAs（如miR-124-3p）和其他RNA结合蛋白（如AUF1、CUGBP1）构成复杂的竞争或协同调控网络，共同精细调控基因表达。

HuR影响结直肠癌的癌症特征

HuR通过稳定细胞周期相关基因（如Cyclin A、Cyclin B1、Cyclin D1、c-MYC、CDC6）的mRNA，并抑制p21等细胞周期抑制因子的表达，从而驱动细胞周期进程，促进癌细胞增殖。在细胞存活方面，HuR通过稳定BCL-2、XIAP、Survivin等抗凋亡因子的mRNA来抑制凋亡。HuR还参与肿瘤代谢重编程，例如通过HuR/miR-124-3p/VDR轴调节脂质代谢稳态，维持CRC细胞的生长需求。

HuR协调结直肠癌的肿瘤微环境

HuR在肿瘤微环境（TME）的塑造中发挥多重作用。它通过稳定促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6、IL-8、COX-2）的mRNA，加剧肿瘤相关炎症。HuR还参与诱导免疫抑制性TME，例如可能通过稳定PD-L1 mRNA帮助肿瘤细胞实现免疫逃逸。在细胞外基质（ECM）重塑方面，HuR通过上调MMP-9、uPA/uPAR等因子表达，促进肿瘤侵袭和转移。癌症相关成纤维细胞（CAF）来源的细胞外囊泡（EV）可将lncRNA（如SNHG3、CCAL）递送至CRC细胞，通过与HuR相互作用促进肿瘤增殖和化疗耐药。此外，HuR通过稳定VEGF等促血管生成因子的mRNA，刺激肿瘤血管生成和淋巴管生成。

HuR作为结直肠癌的潜在治疗靶点

鉴于HuR在CRC中的关键作用，靶向HuR已成为一个有前景的治疗策略。主要策略包括：抑制HuR的核质穿梭（如MS-444、Pyrvinium pamoate、Cryptotanshinone）；干扰HuR与RNA的相互作用（如CMLD-2、DHTS、KH-3）；利用microRNA（如miR-519、miR-22）或lncRNA（如OCC-1）间接调控HuR；采用基因干扰技术（如siRNA、CRISPR/Cas9、反义寡核苷酸ASO）敲低或敲除HuR。联合治疗策略，如将HuR抑制剂（如CMLD-2）与常规化疗药物（如5-FU）或放疗结合，可显著增强疗效并克服耐药性。纳米技术递送系统（如脂质纳米粒）有望提高靶向性和疗效。

HuR作为结直肠癌的诊断生物标志物

HuR的细胞质易位和过表达与CRC的侵袭、转移和不良预后显著相关，使其成为一个潜在的诊断和预后生物标志物。细胞质HuR水平还可预测患者对化疗（如5-FU、多柔比星）和放疗的反应。

挑战与未来方向

尽管靶向HuR治疗CRC前景广阔，但仍面临诸多挑战。HuR在正常组织中广泛表达，如何避免脱靶效应和毒性是关键难题。未来研究方向包括开发高选择性抑制剂、利用肿瘤微环境响应型纳米递送系统、探索联合用药以克服耐药性，以及进行更深入的临床前和临床研究以验证其安全性和有效性。