HIV感染者非艾滋病定义性癌症风险与免疫衰老特征的性别特异性关联：一项病例队列研究

《Frontiers in Immunology》：Immune and senescence profiles associated with non-AIDS-defining cancer risk in people with HIV: a case-cohort study

本研究通过病例队列设计，发现HIV感染者（PWH）在接受抗逆转录病毒治疗（ART）期间，12种血浆生物标志物（如PD-L2、PAI-1、MMP-1）与非艾滋病定义性癌症（NADCs）风险显著相关，且性别差异显著影响九种标志物的风险关联模式，为个性化癌症风险分层提供了新见解。

　　

引言

联合抗逆转录病毒治疗（ART）的成功应用已将人类免疫缺陷病毒（HIV）感染转变为一种可长期管理的慢性疾病，显著延长了HIV感染者（PWH）的预期寿命。然而，随着生存期的延长，PWH的疾病谱系发生了显著转变，年龄相关性疾病取代艾滋病定义性疾病成为主要健康负担，其中非艾滋病定义性癌症（NADCs）已成为该人群的主要死亡原因。尽管传统风险因素（如吸烟、酗酒或致癌病毒共感染）部分解释了NADCs风险升高，但HIV特有的发病机制，特别是与慢性炎症和免疫衰老相关的机制，在长期病毒抑制的PWH中仍持续推动NADCs发生。本研究旨在通过分析一组涵盖免疫调节和衰老相关分泌表型（SASP）的血浆生物标志物，揭示其与NADCs风险的关联，并重点探讨性别在这一关联中的调节作用。

材料与方法

研究设计基于西班牙CoRIS前瞻性队列的嵌套病例队列分析。从截至2022年11月30日入组的19352名参与者中，筛选出316名符合标准的PWH：均为接受ART的成年人，在ART启动48周后留存基线血浆样本，且基线时病毒载量抑制（<50拷贝/mL）。病例组为随访期间发生首发NADCs的个体（71例），子队列为从源人群随机抽取的245名个体。通过Luminex技术定量检测24种血浆生物标志物，包括免疫检查点分子（如PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3）、生长因子（如HGF、FGF-2、EGF）、炎症因子（如IL-1α、IL-8）及SASP相关蛋白（如PAI-1、MMP-1）。采用基于年龄为时间尺度的Borgan II加权Cox比例风险模型评估生物标志物水平与NADCs风险的关联（风险比，HR），并调整性别、年龄、传播途径、吸烟史、CD4⁺ T细胞计数、HCV/HBV共感染等混杂因素。通过似然比检验分析性别与生物标志物的交互作用，并使用错误发现率（FDR）校正多重检验。

结果

研究队列以男性为主（84.8%），中位年龄41岁。NADCs患者年龄更大，更常报告异性传播史、吸烟史，CD4⁺ T细胞计数更低，且HCV/HBV共感染率更高。在调整模型中，12种生物标志物的基线水平与NADCs风险升高相关：PD-L2（aHR=3.33）、PAI-1（aHR=2.27）、MMP-1（aHR=2.32）、HGF（aHR=1.88）、TIM-3（aHR=1.56）、CD36（aHR=1.56）、PD-L1（aHR=1.55）、GDF-15（aHR=1.47）、FGF-2（aHR=1.45）、IL-1α（aHR=1.43）、CD28（aHR=1.31）和LAG-3（aHR=1.31）。相关性分析显示这些标志物间存在中度至强正相关，提示系统性炎症状态。性别交互分析揭示九种标志物的关联存在性别差异：PD-L2、MCP-1、MCP-2、EGF、HGF和MMP-1在女性中呈现更强的风险关联（虽置信区间较宽），而CD80、TNF-β和IP-10在男性中风险更高。

讨论

本研究首次系统揭示了PWH中NADCs风险与免疫调节及SASP生物标志物的关联存在显著性别特异性。PD-L2、PAI-1和MMP-1作为关键驱动因子，分别指向T细胞耗竭、细胞衰老及组织重塑三大核心通路。性别差异可能源于女性更强的免疫应答倾向，导致慢性炎症状态更显著，而男性特定标志物（如CD80）的逆向关联或反映免疫调节通路的性别二态性。研究局限性包括女性样本量小、单时间点检测及残留混杂可能性，但基于大规模队列的稳健设计、多通路标志物面板及竞争风险模型强化了结论可靠性。未来需扩大样本以验证性别特异性风险模型，并探索标志物动态变化与特定癌症类型的关联。

结论

血浆免疫衰老标志物可有效预测PWH的NADCs风险，且性别是关键效应修饰因子。建立性别特异的生物标志物谱将有助于推动PWH的精准风险分层及个性化预防策略。