禁食与复食代谢转换调控衰老相关代谢物：降低BCAAs并刺激FGF21产生的人类研究

《Aging Cell》：The Metabolic Transition Between Fasting and Feeding Alters Aging-Associated Metabolites, Lowers BCAAs, and Stimulates FGF21 Production in Humans

本综述通过整合代谢组学与内分泌指标，揭示了人类长期禁食及复食过程中代谢网络的动态重编程。研究发现复食阶段是调控衰老相关代谢物（如BCAAs）的关键窗口，并首次在人体证实复食特异性刺激FGF21生成，为代谢性疾病干预提供了新靶点。

　　

代谢转换的生理基础

人类进化过程中形成的代谢可塑性在禁食状态下尤为显著。当机体从葡萄糖代谢转向脂肪酸氧化和酮体生成时，血浆代谢组发生深刻重编程。本研究通过对20名成年人（平均年龄52.2±11.8岁，BMI 28.8±6.4 kg/m²）进行平均9.8天的医学监督禁食及5.3天植物性复食干预，利用ALEX-CIS GC-TOF质谱技术检测134种血浆代谢物，揭示了禁食-复食转换过程中的关键代谢适应机制。

禁食诱导的代谢重塑

主成分分析显示禁食样本与基线明显分离，31种代谢物发生显著变化（log2FC>1，FDR<5%）。酮体代谢通路显著上调，3-羟基丁酸和乙酰乙酸水平增加超过两倍。相反，碳水化合物代谢如戊糖磷酸途径被抑制。值得注意的是，支链氨基酸（BCAAs）在禁食期间保持稳定，表明组织释放与酮体生成共同维持能量稳态。通路富集分析显示BCAA降解通路（缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸）显著激活，而氨基酸合成通路（精氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸）被抑制。

代谢率与BCAA释放的关联

游离T3水平从3.292降至2.051 pg/mL（p<0.0001），与BCAA变化呈负相关（r=-0.65）。这种相关性提示禁食通过降低代谢率同步调控BCAA动员。同时，游离T3变化与β-羟基丁酸（BHB）水平密切相关（r=-0.513），揭示了甲状腺激素、BCAAs和酮体代谢之间的新型相互作用。其他氨基酸波动也与代谢调节因子相关： leptin变化与酪氨酸（r=0.60）、丝氨酸（r=0.54）和赖氨酸（r=0.47）显著相关，葡萄糖变化与赖氨酸（r=0.57）、苏氨酸（r=0.58）和天冬酰胺（r=0.55）存在关联。

复食阶段的代谢复位

复食后81%的代谢物恢复至基线水平，但BCAAs出现意外下降：缬氨酸(-45%)、亮氨酸(-52%)、异亮氨酸(-48%)。这种下降与胰岛素水平上升显著相关（r=-0.57），提示胰岛素介导的组织摄取。复食还特异性刺激FGF21产生，从243.2升至1176 pg/mL（p=0.0007），与BCAAs下降呈负相关（r=-0.46）。混合效应回归模型证实这种关联仅存在于复食阶段，表明食物引入是FGF21产生的主要触发因素。

BCAAs与FGF21的代谢对话

与小鼠模型不同，人类禁食期间FGF21未显著升高，而是在复食阶段特异性上升。FGF21变化与多种氨基酸负相关，特别是甲硫氨酸（r=-0.70）、丙氨酸（r=-0.61）和酪氨酸（r=-0.59）。这种模式支持BCAA不足作为FGF21诱导关键信号的假说。值得注意的是，七种衰老相关代谢物（葡萄糖、3-羟基丁酸、甘氨酸、谷氨酰胺、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸）在干预过程中发生显著改变，提示禁食-复食周期可能调节衰老代谢组。

代谢干预的临床意义

研究首次在人体揭示复食阶段是代谢调控的关键窗口。BCAAs的复食期下降与FGF21上升的协同作用，为肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病提供了新的干预思路。性别特异性分析发现女性复食后亚油酸水平升高，这种多不饱和脂肪酸与死亡率降低相关，提示女性可能从禁食干预中获得特定代谢益处。

研究局限与展望

样本量较小限制了对年龄、性别特异性效应的检测，禁食和复食时间的个体差异也可能引入混杂因素。未来研究需要明确基线代谢状态（如高血糖、高胰岛素血症、肥胖）如何调节对禁食和复食的反应。长期随访将有助于阐明这些代谢变化对衰老和年龄相关疾病的持续影响。

结论

禁食-复食周期通过重构氨基酸代谢、脂肪酸氧化和内分泌信号网络产生深度代谢影响。复食阶段特有的BCAA下降和FGF21上升机制，为理解代谢适应提供了新视角，也为开发针对代谢疾病和衰老的营养干预策略奠定了理论基础。