吲哚-2-酮衍生物通过ROS驱动内源性凋亡通路抑制前列腺癌和结直肠癌的机制研究

《Journal of Biochemical and Molecular Toxicology》：Identification and Mechanistic Profiling of Indolin-2-One Derivatives That Induce ROS-Driven Intrinsic Apoptosis in Prostate and Colorectal Cancer Cells

本研究针对前列腺癌和结直肠癌治疗需求，研究人员合成了一系列3-(2-氧代-2-芳亚乙基)吲哚-2-酮衍生物，发现化合物Raji 10（3j）和Raji 16（3o）能特异性诱导癌细胞内在凋亡，通过升高活性氧水平、引发核分裂和细胞周期阻滞（PC-3细胞S/G2期、HCT-116细胞G1期），对癌细胞显示强效细胞毒性（IC50?2.93-4.20?μM）而对正常MDCK细胞毒性低（IC50?>?60?μM），为靶向抗癌药物开发提供新策略。

　　

研究人员合成并评估了3-(2-氧代-2-芳亚乙基)吲哚-2-酮（3-(2-oxo-2-arylethylidene)indolin-2-ones）系列化合物对前列腺癌细胞（PC-3和DU145）、结肠癌细胞（HCT-116）及非癌性MDCK细胞的细胞毒性。多数化合物对癌细胞的半数抑制浓度（IC₅₀）低于10?μM，其中苯环4位甲基取代的化合物3j（Raji 10）对前列腺癌细胞抑制最强（PC-3细胞IC₅₀?=?3.56?±?0.49?μM；DU145细胞IC₅₀?=?4.20?±?0.62?μM），而吲哚酮5位溴取代/苯环4位氟取代的化合物3o（Raji 16）对HCT-116细胞活性最高（IC₅₀?=?2.93?±?0.49?μM）。两种化合物对正常MDCK细胞的IC₅₀均超过60?μM，显示良好选择性。机制研究表明，先导化合物通过激活内源性凋亡通路（intrinsic apoptotic pathway）诱发细胞死亡，伴随活性氧（ROS）水平升高、核分裂现象，并引起HCT-116细胞G1期阻滞和PC-3细胞S/G2期阻滞。该研究揭示了吲哚-2-酮衍生物通过氧化应激机制选择性杀伤癌细胞的潜力。