新型姜黄素衍生物AN02通过APC-SMAD4介导的CTLA-4降解通路抑制卵巢癌恶性进展

《Molecular Carcinogenesis》：AN02, a Naovel Curcumin Derivative, Orchestrates APC-SMAD4-Mediated CTLA-4 Degradation for Ovarian Cancer Therapy

本研究针对天然姜黄素口服吸收差、生物利用度低的问题，开发了新型衍生物AN02。研究人员发现AN02通过激活APC-SMAD4分子轴促进CTLA-4经K48依赖的泛素化途径降解，显著抑制卵巢癌细胞增殖、侵袭和迁移，在动物实验中有效抑制移植瘤生长，为卵巢癌治疗提供了新策略。

　　

姜黄素是从姜科植物姜黄根茎中提取的天然多酚类化合物，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗菌、抗病毒和神经保护等多种生物活性。然而其口服吸收率低和生物利用度差的特性限制了临床应用。为解决这一难题，本研究合成了一种新型姜黄素衍生物AN02，它不仅显著提高了吸收率和生物利用度，还增强了抗肿瘤活性。

研究重点揭示了AN02在卵巢癌中的抗肿瘤机制：通过调控APC（腺瘤性结肠息肉病蛋白）-SMAD4（SMAD家族成员4）-CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）分子轴，有效抑制卵巢癌细胞的增殖、侵袭和迁移能力。实验结果表明，AN02在极低浓度下就能显著抑制卵巢癌细胞增殖，其半数抑制浓度（IC₅₀）远低于普通姜黄素。

分子机制研究表明，APC直接调控SMAD4-CTLA-4分子轴，而SMAD4与CTLA-4形成分子伴侣关系，通过K48依赖的泛素化途径促进CTLA-4降解，从而抑制卵巢癌细胞的恶性表型。特别值得注意的是，沉默CTLA-4能够有效抑制卵巢癌的增殖和免疫逃逸现象。

动物实验进一步证实，AN02能显著抑制小鼠皮下移植瘤的增殖。作为新型姜黄素衍生物，AN02通过调控APC-SMAD4-CTLA-4分子轴展现出显著的抗肿瘤活性，为开发基于AN02的新型抗肿瘤药物奠定了重要基础。不过，AN02的长期毒性和安全性仍需进一步研究以建立临床安全用药标准。未来研究将重点探索AN02在顺铂耐药卵巢癌中的联合治疗策略。