膳食因素与子宫炎症性疾病因果关联的孟德尔随机化研究：干果与谷物的保护作用分析

《Food Science & Nutrition》：Causal Associations Between Dietary Factors and Uterine Inflammatory Diseases: A Mendelian Randomization Study

本刊推荐：本研究采用两样本孟德尔随机化（MR）方法，首次系统评估19种膳食因素（包括动物性食物、植物性食物及饮料）与子宫炎症性疾病（ICD-10: N71）的因果关联。结果显示干果摄入（IVW OR=0.277, 95% CI: 0.154–0.498, p=1.72×10?5）和谷物摄入（IVW OR=0.446, p=0.00488）具有显著保护效应，经多重检验校正（FDR-q）后仍保持统计学意义。研究通过逆方差加权（IVW）、加权中位数（WM）和MR-Egger等敏感性分析验证结果稳健性，为饮食干预预防子宫炎症提供了遗传学证据。

　　

引言

子宫炎症性疾病（如子宫内膜炎）以子宫内膜局部炎症为特征，常导致盆腔疼痛、不孕及不良生殖结局（如复发性流产或植入失败）。其病因尚未完全明确，感染与非感染因素均可能参与发病过程。饮食作为可调节的炎症决定因素，特定营养素和食物类别已显示出抗炎或促炎作用。尽管饮食与系统性炎症的关联证据日益增多，但膳食因素在子宫炎症性疾病中的作用研究仍有限。为填补这一空白，本研究采用孟德尔随机化（MR）方法，利用英国生物银行（UK Biobank）的19种膳食暴露遗传数据（包括动物性食物、植物性食物、饮料等），以芬兰基因库（FinnGen）的子宫炎症性疾病（ICD-10: N71）为结局，探究其因果关联。MR通过遗传变异作为工具变量推断因果关系，能有效减少传统观察性研究中的混杂偏倚。

方法

数据来源与工具变量选择

本研究从英国生物银行（UKB）基因组关联研究（GWAS）中获取19种膳食因素的遗传工具变量，所有膳食数据均通过UKB的触摸屏问卷采集，主要包含频率和摄入量两类指标。结局数据来源于芬兰基因库的子宫炎症性疾病（6060例病例和250,564例对照）。由于使用不同数据库，样本重叠率近乎为零。MR分析需满足三个核心假设：遗传变异与暴露强相关、独立于混杂因素、仅通过暴露影响结局。为确保工具变量质量，研究筛选了全基因组显著性（p<5×10^?8）的单核苷酸多态性（SNP），并采用10,000 kb聚类窗口和严格连锁不平衡阈值（r²<0.001），同时排除与结局显著相关（p<5×10^?8）的变异以降低多效性偏倚。

统计分析

使用R语言（版本4.5.0）的TwoSampleMR包（版本0.6.2）进行MR分析。主要采用逆方差加权（IVW）法，并对p值进行错误发现率（FDR）校正。次要分析包括加权中位数（WM）法和MR-Egger回归。敏感性分析包括：通过MR-Egger截距检验评估水平多效性；应用MR-PRESSO检测并校正异常值；通过Cochran's Q检验评估工具变量估计的异质性。

结果

IVW分析显示，干果摄入（OR=0.277, 95% CI: 0.154–0.498, p=1.72×10^?5；FDR校正后p=3.27×10^?4）和谷物摄入（OR=0.446, 95% CI: 0.255–0.783, p=0.00488；FDR校正后p=0.0464）与子宫炎症性疾病风险呈显著负相关。WM分析进一步支持干果的保护作用（OR=0.237, p=4.01×10^?4），但谷物摄入未达显著性（OR=0.525, p=0.0910）。MR-Egger未发现任何膳食因素存在水平多效性（所有截距p>0.05）。其他膳食因素（如酒精、肉类、新鲜水果等）均无显著关联。

讨论

本研究首次通过MR方法揭示干果和谷物摄入对子宫炎症性疾病的潜在保护作用。干果富含矿物质、纤维和微量营养素（如钾、叶酸和维生素C），具有明确的抗炎和抗氧化特性。其保护机制可能涉及清除自由基（如超氧阴离子、羟基和过氧自由基）、增强血浆抗氧化能力，并降低细胞氧化损伤。例如，健康绝经后女性每日摄入50–100克干李子可显著提高总抗氧化能力和超氧化物歧化酶活性。谷物中的膳食纤维（如阿拉伯木聚糖、β-葡聚糖）和多酚（如阿魏酸和香草酸）亦可通过抗炎通路发挥作用。值得注意的是，新鲜水果和蔬菜的摄入虽呈现保护趋势（IVW OR均小于1），但未达统计学显著性，可能与子宫炎症性疾病病例数较少（n=6060）有关。此外，饮食通过影响肠道微生物多样性和代谢物（如性激素结合球蛋白SHBG水平），可能间接调节子宫局部免疫反应和雌激素代谢，这为膳食干预提供了潜在生物学通路。

局限性包括：无法完全排除未测量混杂（如肠道微生物相互作用）；宽泛的膳食分类（如“谷物摄入”）未能区分全谷物与精制谷物；仅基于欧洲人群数据限制结果外推性；遗传代理无法反映摄入剂量或关键干预窗口。未来需在不同种族群体中验证结果，细化膳食分类，并通过前瞻性研究或干预试验强化因果推断。

结论

干果和谷物摄入可能降低子宫炎症性疾病风险，其他膳食因素未显示显著关联。研究强调了特定饮食模式在女性健康中的保护潜力，需进一步探索其生物学机制。