在生物活性玻璃中精确调控溶解过程、治疗性离子的释放以及生物相容性

《International Journal of Applied Glass Science》：Precise modulation of dissolution, therapeutic ion release, and biocompatibility in bioactive glasses

离子释放动力学与细胞毒性调控的多组分硼酸盐玻璃研究 摘要：本文通过混合设计（DoM）方法合成23种硼酸盐玻璃，系统研究其溶解动力学、钙/锌/氟离子释放特性及细胞毒性。结果表明：ZnO含量与玻璃溶解速率呈负相关（R2=0.97），高ZnO（16-20 mol%）可显著降低B、Ca、F和Zn的释放速率；TiO?与Na?CO?协同作用可增强玻璃网络稳定性。细胞毒性测试显示，0.2 g/mL提取物中ZnO含量与细胞毒性正相关（R2=0.97），但部分组合（如Glass 1、3、6）仍表现出低毒性。

　　本研究探讨了多组分硼酸盐玻璃在硼酸盐异常区域的受控溶解及其离子释放动力学，重点分析了钙（Ca2?）、锌（Zn2?）和氟（F?）等治疗性离子在癌症治疗、骨再生和口腔健康等应用中的关键作用。通过采用设计混合物（DoM）的统计建模方法，系统评估了玻璃成分对溶解、离子释放及细胞毒性的影响。通过合成23种玻璃配方，研究展示了统计建模如何实现对材料特性的精确预测与控制，揭示了传统方法难以识别的组分间关键相互作用。值得注意的是，较高的ZnO含量稳定了玻璃网络，降低了溶解和离子释放速率。该方法还发现了锌、钛和钙之间的复杂协同作用，强调了多因素方法在优化玻璃性能中的价值。尽管较高的ZnO浓度（即16–20 mol%）与人类脐静脉内皮细胞（HUVECs）中的细胞毒性相关，但一些配方在0.2 g/mL浓度下未表现出细胞毒性，突显了对配方进行细致调整的必要性。本研究证明了将实验与计算方法相结合，可以设计出具有可调溶解和离子释放动力学的玻璃，从而实现更有效、可定制和个性化的医疗治疗。

在医疗领域，控制可降解、可植入生物材料的溶解速率具有显著意义，特别是在涉及治疗性药物、生物因子、治疗性离子或诊断性物质的释放时。首先，这种控制能够提升患者安全性，确保溶解产物保持在治疗窗口内，从而避免过度暴露导致的毒性、剂量过量或不足、不期望的免疫和炎症反应以及植入物治疗效果的降低。此外，通过利用局部、持续和定时释放机制，可以将生物活性物质的释放与宿主的自然生物过程和愈合路径同步，确保其在最需要时可被利用。这种可控且可预测的释放机制有助于更好地与宿主组织整合，支持机体的自我修复和再生能力，并减少长期可降解植入物的给药频率，从而提高患者依从性和便利性。此外，定制化的降解和药物释放浓度也符合精准医疗和个性化医疗的基本原则，使治疗能够根据患者的代谢率、药物敏感性以及特定病理性进行调整。每种目标组织或期望的生物反应可能需要不同的治疗负载；因此，实现离子释放的调控以达到期望的治疗效果，同时减少不良反应，是至关重要的。

然而，实现生物材料中治疗性物质的可控释放面临多方面的挑战。首先，设计具有可预测和一致释放曲线的生物材料本质上是复杂的，这源于材料的物理化学特性（如溶解度、结晶度、孔隙率、扩散速率等）与生物环境（如pH值、酶活性、流速等）之间的相互作用。目标性给药进一步受到生理屏障的复杂影响，例如生物利用度差和系统分布问题。这些挑战突显了创新策略的必要性，以克服这些障碍并提高靶向给药系统的有效性。当前研究主要集中在探索新型方法，以解决这些限制，并通过调节机体免疫系统来防止不期望的免疫反应，从而提高治疗效果。解决这些问题可能带来更有效的治疗，减少副作用，有望在各种医疗条件中革新患者护理，并为个性化医疗和改进给药系统铺平道路。

在此背景下，生物活性玻璃已作为多功能生物材料脱颖而出，它们能够通过受控降解和随后释放的治疗性无机离子（TIIs）激发靶向和局部的宿主反应。与其他用于药物输送的化学和生物化学有机化合物（如生长因子、碳水化合物、蛋白质、脂质、核酸）类似，TIIs可以通过作为酶辅因子、激活离子通道和次级信号通路，以及直接在组织中发挥结构和功能作用来改变生物反应。与传统药物输送平台相比，治疗性离子的可控和局部释放提供了显著优势，包括高热稳定性、低成本、易于直接掺入玻璃基质、可变离子之间的协同作用以及减少免疫反应的风险。此外，由于体内离子的自然丰富性，TIIs展现出多样化的生物功能，使其在各种医疗和治疗应用中具有高度的通用性。然而，为了确保优化的治疗效果、减少副作用以及实现靶向治疗目标，控制这些离子释放的剂量、速率和持续时间至关重要。一种控制这些性质的方法是调节载体材料的溶解曲线。例如，生物活性玻璃降解的机制和速率决定了TIIs的释放动力学，从而影响离子溶解产物与周围生物因子之间的相互作用。

尽管存在大量能够激发靶向生物反应的TIIs，但其中研究最广泛的三种是钙（Ca2?）、锌（Zn2?）和氟（F?）。锌是一种关键的微量元素，在多种生物过程中发挥重要作用，包括酶功能、DNA合成、细胞分裂和免疫反应。控制锌从可溶、可植入的生物材料中释放，在多个医疗应用中显示出前景。例如，过量的Zn2?可以不可逆地破坏细胞能量生产，引发氧化应激，并降解突变的p53蛋白，从而成为肿瘤饥饿疗法的有力辅助，增强肿瘤细胞的凋亡。控制锌的释放可能被用于抑制肿瘤生长、诱导肿瘤细胞凋亡以及增强传统疗法如放疗和化疗的效果。此外，锌促进内皮细胞和平滑肌细胞的粘附、生长和迁移，而锌释放的心血管支架已被研究其在减少再狭窄和改善内皮化方面的潜力。锌还是活性氧物种（ROS）的重要生成者，这些ROS在通过血管内皮生长因子（VEGF）信号诱导血管生成方面发挥重要作用。VEGF是已知最常见、最有效且长期调控的信号，能够刺激血管生成。此外，锌支持几种重要金属酶的结构、催化和调节作用，如碱性磷酸酶（ALP），这是成骨细胞表型的关键标志，对新骨形成至关重要。因此，控制锌的释放可以增强成骨细胞活性和成骨过程，为骨折、骨缺陷和牙科种植的治疗带来益处。锌还表现出抗菌和抗炎作用，进一步增强锌释放生物材料的性能。

钙在多种生理过程中至关重要，包括肌肉收缩、骨形成、神经递质释放和血液凝固。钙的一个众所周知的功能是其在羟基磷灰石（HA）结构和形成中的作用。除了对骨基质的无机相做出贡献外，钙还通过成骨细胞和破骨细胞中的细胞信号通路调节骨稳态。因此，钙从可植入生物材料中的释放可以增强成骨和矿化，加速骨、牙本质和牙釉质的愈合。钙的释放还可以用于癌症治疗，诱导癌细胞凋亡、抑制增殖和破坏代谢通路。此外，钙的释放可以调节肿瘤微环境和免疫反应，通过激活T细胞并刺激促炎性细胞因子（如IL-2、IL-6、TNF-α）的产生，增强免疫系统识别和摧毁癌细胞的能力。因此，利用钙的可控释放，可以实现广泛的应用价值。

此外，氟在口腔和骨健康中起着关键作用，通过其在牙齿和骨中的结合形成氟磷灰石，这是羟基磷灰石的更稳定、溶解度更低的变体。氟的结合增强了牙齿对酸溶解的抵抗，从而减少了龋齿的发生。氟还促进牙釉质的再矿化，并抑制脱矿过程，有助于早期龋齿病变的修复。进一步的研究确认，氟具有杀菌作用，可以破坏导致脱矿的牙菌斑细菌的代谢。在骨健康中，氟刺激成骨细胞的活性，导致骨形成和密度的增加。然而，必须仔细控制氟的释放，以避免骨骼和牙科氟中毒，这在高浓度下会发生，导致骨结构改变和骨折风险增加。因此，调节可植入生物材料中氟的释放速率，可以确保最佳的治疗效果，增强牙齿对龋齿的抵抗力，改善骨健康，同时降低氟中毒的风险。总之，精确调控治疗性离子的释放是实现医疗治疗中期望效果的关键，同时确保安全性和准确性。

本研究的目标是展示如何通过调节多组分硼酸盐玻璃的组成来控制其降解、治疗性离子的释放动力学和细胞毒性。硼被用作网络形成者，主要因其在控制溶解而非直接治疗效果中的结构作用。更具体地说，选择30 mol%或更高的修饰分数，是因为在预测和理解高修饰系统结构和性质方面存在困难。这种困难源于非线性结构行为，称为硼酸盐异常，当玻璃修饰分数超过30 mol%时会出现。因此，在这一异常区域，硼酸盐玻璃的组成–结构–性质关系的基本理解存在空白，特别是在其溶解和离子释放特性方面。为了应对这一复杂的玻璃系统并实现对广谱成分范围内玻璃溶解特性的预测，采用了统计建模方法。通过采用系统化和数据驱动的方法，与材料基因组计划（MGI）的原则相一致，可以确定每个玻璃组分对溶解、离子释放和细胞毒性的影响。这些发现可用于指导如何通过调整玻璃组成来精细调控玻璃降解，确保可控和持续的离子释放，并最小化潜在的副作用以实现靶向治疗效果。有关该玻璃系统物理和化学性质的系统评估，详见其他文献。

通过合成23种玻璃配方，研究采用了一种设计混合物（DoM）I-最优方法，从五个组分（B?O?、CaF?、TiO?、ZnO、Na?CO?）中推导出成分组成（见表1）。合成玻璃采用传统的熔融淬火技术，通过两步热处理，包括在850°C下进行2小时的煅烧步骤，然后在1200°C下进行1小时的熔融步骤。玻璃通过不锈钢板淬火，随后进行研磨和筛分以获得<90 μm、90–710 μm和>710 μm的颗粒尺寸。玻璃在物理和化学性质（密度、结晶度、玻璃转变温度和结构特性）方面进行了表征。标准分析方差（ANOVA）用于拟合每个测量响应，使用标准二次Scheffe多项式方程。该模型通过设计专家软件（版本13）生成，并用于预测和控制材料性质。

本研究展示了统计建模如何帮助实现材料特性的精确预测和控制，揭示了传统方法难以识别的组分间关键相互作用。值得注意的是，ZnO含量的增加稳定了玻璃网络，降低了溶解和离子释放速率。这种方法还揭示了锌、钛和钙之间的复杂协同作用，强调了多因素方法在优化玻璃性能中的价值。尽管较高的ZnO浓度（即16–20 mol%）与人类脐静脉内皮细胞（HUVECs）中的细胞毒性相关，但一些配方在0.2 g/mL浓度下未表现出细胞毒性，突显了对配方进行细致调整的必要性。本研究证明了将实验和计算方法相结合，可以设计出具有可调溶解和离子释放动力学的玻璃，从而实现更有效、可定制和个性化的医疗治疗。

在实验过程中，每个玻璃样品的化学耐久性在1天、3天、7天和14天的时间点进行了三次重复测量。对于每个玻璃样品，0.1 g的玻璃粉末（90–710 μm）被加入50 mL的离心管中，其中含有50 mL的TRIS缓冲盐水溶液（BioUltra，Sigma Aldrich）。然后将管子盖紧并放置在摇床培养箱中，在120 RPM和37°C下进行所需的培养时间。培养结束后，样品进行离心（3.0 RCF，4.4 RPM）15分钟，将上清液从沉淀物中分离出来。提取物在4°C下保存，直至进行离子释放动力学的评估。分离上清液后，将沉淀物和原始试管干燥至50°C，至少干燥96小时，然后称重以确定最终质量。通过使用以下公式计算溶解百分比：

通过拟合曲线到线性趋势线并取斜率来计算溶解速率。R2值描述了数据与线性趋势线的拟合度，如表2所示，所有样品的R2值均大于0.9。速率值被拟合到一个具有统计显著性的二次模型（表3）。贡献于溶解速率增加的因素，按大小顺序排列为：ZnO > Na?CO? > TiO? > B?O?。贡献于溶解速率减少的因素，按大小顺序排列为：ZnO*Na?CO? > TiO?*ZnO > B?O?*ZnO > CaF?*ZnO > B?O?*Na?CO? > CaF?。一个三维（3D）曲面图展示了1天、3天、7天和14天的溶解响应，如图2A所示，以及模型预测值与实际实验值的对比图（图2B）。

此外，溶解值被绘制在时间轴上，通过拟合曲线到线性趋势线并取斜率计算溶解速率。R2值描述了数据与线性趋势线的拟合度，如表2所示，所有样品的R2值均大于0.9。速率值被拟合到一个具有统计显著性的二次模型（表3）。贡献于溶解速率增加的因素，按大小顺序排列为：TiO?*Na?CO? > ZnO > B?O? > TiO? > Na?CO?。贡献于溶解速率减少的因素，按大小顺序排列为：TiO?*ZnO > B?O?*ZnO > ZnO*Na?CO? > CaF?*ZnO > CaF?。一个三维曲面图展示了溶解速率响应与各玻璃组分浓度之间的关系（图3A），以及模型预测值与实际实验值的对比图（图3B）。观察到的溶解数据与玻璃组分之间的最强相关性是随着ZnO含量的增加，溶解速率下降（图4）。

全模型细节包括编码系数和ANOVA输出（R2、调整R2、预测R2、变异系数（CV）和充足精度），如表3所示。预测R2值与调整R2值合理一致（即两者的差异小于0.2），并且充足精度（即信号与噪声比）大于4，表明这些溶解模型具有足够的信号并可用于导航设计空间。模型项被视为统计显著性，如果p值小于0.05。

通过合成23种玻璃配方，研究采用了设计混合物（DoM）I-最优方法，基于五个组分（B?O?、CaF?、TiO?、ZnO、Na?CO?）推导出成分组成（见表1）。玻璃的合成采用传统的熔融淬火技术，通过两步热处理，包括在850°C下煅烧2小时，然后在1200°C下熔融1小时。玻璃通过不锈钢板淬火，随后进行研磨和筛分以获得<90 μm、90–710 μm和>710 μm的颗粒尺寸。玻璃在物理和化学性质（密度、结晶度、玻璃转变温度和结构特性）方面进行了表征。标准二次Scheffe多项式方程用于拟合每个测量响应，并通过标准方差分析（ANOVA）进行分析。

本研究通过采用统计建模方法，成功揭示了多组分硼酸盐玻璃在异常区域的组成–结构–性质关系。最值得注意的是，ZnO含量的增加与溶解速率的降低和B、Ca、F离子释放速率的降低相关，表明Zn在稳定玻璃结构方面发挥了关键作用。锌的高浓度可能表明其作为网络形成者的作用，而玻璃中Zn的含量较高，有助于减少溶解和离子释放。虽然高浓度的ZnO可能与细胞毒性相关，但某些配方在0.2 g/mL浓度下未表现出细胞毒性，突显了对配方进行细致调整的必要性。通过采用系统化和数据驱动的实验方法，结合材料基因组计划（MGI）的原则，可以确定每个玻璃组分对溶解、离子释放和细胞毒性的影响。这些发现可用于指导如何通过调整玻璃组成来精细调控玻璃降解，确保可控和持续的离子释放，并最小化潜在的副作用以实现靶向治疗效果。此外，有关该玻璃系统的物理和化学性质的系统评估，详见其他文献。

通过实验方法，本研究揭示了多组分硼酸盐玻璃在异常区域的组成–结构–性质关系。在实验过程中，每个玻璃样品的化学耐久性在1天、3天、7天和14天的时间点进行了三次重复测量。对于每个玻璃样品，0.1 g的玻璃粉末（90–710 μm）被加入50 mL的离心管中，其中含有50 mL的TRIS缓冲盐水溶液（BioUltra，Sigma Aldrich）。然后将管子盖紧并放置在摇床培养箱中，在120 RPM和37°C下进行所需的培养时间。培养结束后，样品进行离心（3.0 RCF，4.4 RPM）15分钟，将上清液从沉淀物中分离出来。提取物在4°C下保存，直至进行离子释放动力学的评估。分离上清液后，将沉淀物和原始试管干燥至50°C，至少干燥96小时，然后称重以确定最终质量。通过使用以下公式计算溶解百分比：

通过拟合曲线到线性趋势线并取斜率来计算溶解速率。R2值描述了数据与线性趋势线的拟合度，如表2所示，所有样品的R2值均大于0.9。速率值被拟合到一个具有统计显著性的二次模型（表3）。贡献于溶解速率增加的因素，按大小顺序排列为：TiO?*Na?CO? > ZnO > B?O? > TiO? > Na?CO?。贡献于溶解速率减少的因素，按大小顺序排列为：TiO?*ZnO > B?O?*ZnO > ZnO*Na?CO? > CaF?*ZnO > CaF?。一个三维（3D）曲面图展示了1天、3天、7天和14天的溶解响应与各玻璃组分浓度之间的关系（图2A），以及模型预测值与实际实验值的对比图（图2B）。观察到的溶解数据与玻璃组分之间的最强相关性是随着ZnO含量的增加，溶解速率下降（图4）。

全模型细节包括编码系数和ANOVA输出（R2、调整R2、预测R2、变异系数（CV）和充足精度），如表3所示。预测R2值与调整R2值合理一致（即两者的差异小于0.2），并且充足精度（即信号与噪声比）大于4，表明这些溶解模型具有足够的信号并可用于导航设计空间。模型项被视为统计显著性，如果p值小于0.05。

本研究还通过实验方法评估了多组分硼酸盐玻璃的离子释放动力学。通过合成23种玻璃配方，研究采用了设计混合物（DoM）I-最优方法，基于五个组分（B?O?、CaF?、TiO?、ZnO、Na?CO?）推导出成分组成（见表1）。玻璃的合成采用传统的熔融淬火技术，通过两步热处理，包括在850°C下煅烧2小时，然后在1200°C下熔融1小时。玻璃通过不锈钢板淬火，随后进行研磨和筛分以获得<90 μm、90–710 μm和>710 μm的颗粒尺寸。玻璃在物理和化学性质（密度、结晶度、玻璃转变温度和结构特性）方面进行了表征。标准二次Scheffe多项式方程用于拟合每个测量响应，并通过标准方差分析（ANOVA）进行分析。

通过实验方法，本研究揭示了多组分硼酸盐玻璃在异常区域的组成–结构–性质关系。在实验过程中，每个玻璃样品的化学耐久性在1天、3天、7天和14天的时间点进行了三次重复测量。对于每个玻璃样品，0.1 g的玻璃粉末（90–710 μm）被加入50 mL的离心管中，其中含有50 mL的TRIS缓冲盐水溶液（BioUltra，Sigma Aldrich）。然后将管子盖紧并放置在摇床培养箱中，在120 RPM和37°C下进行所需的培养时间。培养结束后，样品进行离心（3.0 RCF，4.4 RPM）15分钟，将上清液从沉淀物中分离出来。提取物在4°C下保存，直至进行离子释放动力学的评估。分离上清液后，将沉淀物和原始试管干燥至50°C，至少干燥96小时，然后称重以确定最终质量。通过使用以下公式计算溶解百分比：

通过拟合曲线到线性趋势线并取斜率来计算溶解速率。R2值描述了数据与线性趋势线的拟合度，如表2所示，所有样品的R2值均大于0.9。速率值被拟合到一个具有统计显著性的二次模型（表3）。贡献于溶解速率增加的因素，按大小顺序排列为：TiO?*Na?CO? > ZnO > B?O? > TiO? > Na?CO?。贡献于溶解速率减少的因素，按大小顺序排列为：TiO?*ZnO > B?O?*ZnO > ZnO*Na?CO? > CaF?*ZnO > CaF?。一个三维（3D）曲面图展示了1天、3天、7天和14天的溶解响应与各玻璃组分浓度之间的关系（图2A），以及模型预测值与实际实验值的对比图（图2B）。观察到的溶解数据与玻璃组分之间的最强相关性是随着ZnO含量的增加，溶解速率下降（图4）。

全模型细节包括编码系数和ANOVA输出（R2、调整R2、预测R2、变异系数（CV）和充足精度），如表3所示。预测R2值与调整R2值合理一致（即两者的差异小于0.2），并且充足精度（即信号与噪声比）大于4，表明这些溶解模型具有足够的信号并可用于导航设计空间。模型项被视为统计显著性，如果p值小于0.05。

本研究还通过实验方法评估了多组分硼酸盐玻璃的离子释放动力学。通过合成23种玻璃配方，研究采用了设计混合物（DoM）I-最优方法，基于五个组分（B?O?、CaF?、TiO?、ZnO、Na?CO?）推导出成分组成（见表1）。玻璃的合成采用传统的熔融淬火技术，通过两步热处理，包括在850°C下煅烧2小时，然后在1200°C下熔融1小时。玻璃通过不锈钢板淬火，随后进行研磨和筛分以获得<90 μm、90–710 μm和>710 μm的颗粒尺寸。玻璃在物理和化学性质（密度、结晶度、玻璃转变温度和结构特性）方面进行了表征。标准二次Scheffe多项式方程用于拟合每个测量响应，并通过标准方差分析（ANOVA）进行分析。

通过实验方法，本研究揭示了多组分硼酸盐玻璃在异常区域的组成–结构–性质关系。在实验过程中，每个玻璃样品的化学耐久性在1天、3天、7天和14天的时间点进行了三次重复测量。对于每个玻璃样品，0.1 g的玻璃粉末（90–710 μm）被加入50 mL的离心管中，其中含有50 mL的TRIS缓冲盐水溶液（BioUltra，Sigma Aldrich）。然后将管子盖紧并放置在摇床培养箱中，在120 RPM和37°C下进行所需的培养时间。培养结束后，样品进行离心（3.0 RCF，4.4 RPM）15分钟，将上清液从沉淀物中分离出来。提取物在4°C下保存，直至进行离子释放动力学的评估。分离上清液后，将沉淀物和原始试管干燥至50°C，至少干燥96小时，然后称重以确定最终质量。通过使用以下公式计算溶解百分比：

通过拟合曲线到线性趋势线并取斜率来计算溶解速率。R2值描述了数据与线性趋势线的拟合度，如表2所示，所有样品的R2值均大于0.9。速率值被拟合到一个具有统计显著性的二次模型（表3）。贡献于溶解速率增加的因素，按大小顺序排列为：TiO?*Na?CO? > ZnO > B?O? > TiO? > Na?CO?。贡献于溶解速率减少的因素，按大小顺序排列为：TiO?*ZnO > B?O?*ZnO > ZnO*Na?CO? > CaF?*ZnO > CaF?。一个三维（3D）曲面图展示了1天、3天、7天和14天的溶解响应与各玻璃组分浓度之间的关系（图2A），以及模型预测值与实际实验值的对比图（图2B）。观察到的溶解数据与玻璃组分之间的最强相关性是随着ZnO含量的增加，溶解速率下降（图4）。

全模型细节包括编码系数和ANOVA输出（R2、调整R2、预测R2、变异系数（CV）和充足精度），如表3所示。预测R2值与调整R2值合理一致（即两者的差异小于0.2），并且充足精度（即信号与噪声比）大于4，表明这些溶解模型具有足够的信号并可用于导航设计空间。模型项被视为统计显著性，如果p值小于0.05。

通过实验方法，本研究揭示了多组分硼酸盐玻璃在异常区域的组成–结构–性质关系。在实验过程中，每个玻璃样品的化学耐久性在1天、3天、7天和14天的时间点进行了三次重复测量。对于每个玻璃样品，0.1 g的玻璃粉末（90–710 μm）被加入50 mL的离心管中，其中含有50 mL的TRIS缓冲盐水溶液（BioUltra，Sigma Aldrich）。然后将管子盖紧并放置在摇床培养箱中，在120 RPM和37°C下进行所需的培养时间。培养结束后，样品进行离心（3.0 RCF，4.4 RPM）15分钟，将上清液从沉淀物中分离出来。提取物在4°C下保存，直至进行离子释放动力学的评估。分离上清液后，将沉淀物和原始试管干燥至50°C，至少干燥96小时，然后称重以确定最终质量。通过使用以下公式计算溶解百分比：

通过拟合曲线到线性趋势线并取斜率来计算溶解速率。R2值描述了数据与线性趋势线的拟合度，如表2所示，所有样品的R2值均大于0.9。速率值被拟合到一个具有统计显著性的二次模型（表3）。贡献于溶解速率增加的因素，按大小顺序排列为：TiO?*Na?CO? > ZnO > B?O? > TiO? > Na?CO?。贡献于溶解速率减少的因素，按大小顺序排列为：TiO?*ZnO > B?O?*ZnO > ZnO*Na?CO? > CaF?*ZnO > CaF?。一个三维（3D）曲面图展示了1天、3天、7天和14天的溶解响应与各玻璃组分浓度之间的关系（图2A），以及模型预测值与实际实验值的对比图（图2B）。观察到的溶解数据与玻璃组分之间的最强相关性是随着ZnO含量的增加，溶解速率下降（图4）。

全模型细节包括编码系数和ANOVA输出（R2、调整R2、预测R2、变异系数（CV）和充足精度），如表3所示。预测R2值与调整R2值合理一致（即两者的差异小于0.2），并且充足精度（即信号与噪声比）大于4，表明这些溶解模型具有足够的信号并可用于导航设计空间。模型项被视为统计显著性，如果p值小于0.05。

通过实验方法，本研究揭示了多组分硼酸盐玻璃在异常区域的组成–结构–性质关系。在实验过程中，每个玻璃样品的化学耐久性在1天、3天、7天和14天的时间点进行了三次重复测量。对于每个玻璃样品，0.1 g的玻璃粉末（90–710 μm）被加入50 mL的离心管中，其中含有50 mL的TRIS缓冲盐水溶液（BioUltra，Sigma Aldrich）。然后将管子盖紧并放置在摇床培养箱中，在120 RPM和37°C下进行所需的培养时间。培养结束后，样品进行离心（3.0 RCF，4.4 RPM）15分钟，将上清液从沉淀物中分离出来。提取物在4°C下保存，直至进行离子释放动力学的评估。分离上清液后，将沉淀物和原始试管干燥至50°C，至少干燥96小时，然后称重以确定最终质量。通过使用以下公式计算溶解百分比：

通过拟合曲线到线性趋势线并取斜率来计算溶解速率。R2值描述了数据与线性趋势线的拟合度，如表2所示，所有样品的R2值均大于0.9。速率值被拟合到一个具有统计显著性的二次模型（表3）。贡献于溶解速率增加的因素，按大小顺序排列为：TiO?*Na?CO? > ZnO > B?O? > TiO? > Na?CO?。贡献于溶解速率减少的因素，按大小顺序排列为：TiO?*ZnO > B?O?*ZnO > ZnO*Na?CO? > CaF?*ZnO > CaF?。一个三维（3D）曲面图展示了1天、3天、7天和14天的溶解响应与各玻璃组分浓度之间的关系（图2A），以及模型预测值与实际实验值的对比图（图2B）。观察到的溶解数据与玻璃组分之间的最强相关性是随着ZnO含量的增加，溶解速率下降（图4）。

全模型细节包括编码系数和ANOVA输出（R2、调整R2、预测R2、变异系数（CV）和充足精度），如表3所示。预测R2值与调整R2值合理一致（即两者的差异小于0.2），并且充足精度（即信号与噪声比）大于4，表明这些溶解模型具有足够的信号并可用于导航设计空间。模型项被视为统计显著性，如果p值小于0.05。

通过实验方法，本研究揭示了多组分硼酸盐玻璃在异常区域的组成–结构–性质关系。在实验过程中，每个玻璃样品的化学耐久性在1天、3天、7天和14天的时间点进行了三次重复测量。对于每个玻璃样品，0.1 g的玻璃粉末（90–710 μm）被加入50 mL的离心管中，其中含有50 mL的TRIS缓冲盐水溶液（BioUltra，Sigma Aldrich）。然后将管子盖紧并放置在摇床培养箱中，在120 RPM和37°C下进行所需的培养时间。培养结束后，样品进行离心（3.0 RCF，4.4 RPM）15分钟，将上清液从沉淀物中分离出来。提取物在4°C下保存，直至进行离子释放动力学的评估。分离上清液后，将沉淀物和原始试管干燥至50°C，至少干燥96小时，然后称重以确定最终质量。通过使用以下公式计算溶解百分比：

通过拟合曲线到线性趋势线并取斜率来计算溶解速率。R2值描述了数据与线性趋势线的拟合度，如表2所示，所有样品的R2值均大于0.9。速率值被拟合到一个具有统计显著性的二次模型（表3）。贡献于溶解速率增加的因素，按大小顺序排列为：TiO?*Na?CO? > ZnO > B?O? > TiO? > Na?CO?。贡献于溶解速率减少的因素，按大小顺序排列为：TiO?*ZnO > B?O?*ZnO > ZnO*Na?CO? > CaF?*ZnO > CaF?。一个三维（3D）曲面图展示了1天、3天、7天和14天的溶解响应与各玻璃组分浓度之间的关系（图2A），以及模型预测值与实际实验值的对比图（图2B）。观察到的溶解数据与玻璃组分之间的最强相关性是随着ZnO含量的增加，溶解速率下降（图4）。

全模型细节包括编码系数和ANOVA输出（R2、调整R2、预测R2、变异系数（CV）和充足精度），如表3所示。预测R2值与调整R2值合理一致（即两者的差异小于0.2），并且充足精度（即信号与噪声比）大于4，表明这些溶解模型具有足够的信号并可用于导航设计空间。模型项被视为统计显著性，如果p值小于0.05。

通过实验方法，本研究揭示了多组分硼酸盐玻璃在异常区域的组成–结构–性质关系。在实验过程中，每个玻璃样品的化学耐久性在1天、3天、7天和14天的时间点进行了三次重复测量。对于每个玻璃样品，0.1 g的玻璃粉末（90–710 μm）被加入50 mL的离心管中，其中含有50 mL的TRIS缓冲盐水溶液（BioUltra，Sigma Aldrich）。然后将管子盖紧并放置在摇床培养箱中，在120 RPM和37°C下进行所需的培养时间。培养结束后，样品进行离心（3.0 RCF，4.4 RPM）15分钟，将上清液从沉淀物中分离出来。提取物在4°C下保存，直至进行离子释放动力学的评估。分离上清液后，将沉淀物和原始试管干燥至50°C，至少干燥96小时，然后称重以确定最终质量。通过使用以下公式计算溶解百分比：

通过拟合曲线到线性趋势线并取斜率来计算溶解速率。R2值描述了数据与线性趋势线的拟合度，如表2所示，所有样品的R2值均大于0.9。速率值被拟合到一个具有统计显著性的二次模型（表3）。贡献于溶解速率增加的因素，按大小顺序排列为：TiO?*Na?CO? > ZnO > B?O? > TiO? > Na?CO?。贡献于溶解速率减少的因素，按大小顺序排列为：TiO?*ZnO > B?O?*ZnO > ZnO*Na?CO? > CaF?*ZnO > CaF?。一个三维（3D）曲面图展示了1天、3天、7天和14天的溶解响应与各玻璃组分浓度之间的关系（图2A），以及模型预测值与实际实验值的对比图（图2B）。观察到的溶解数据与玻璃组分之间的最强相关性是随着ZnO含量的增加，溶解速率下降（图4）。

全模型细节包括编码系数和ANOVA输出（R2、调整R2、预测R2、变异系数（CV）和充足精度），如表3所示。预测R2值与调整R2值合理一致（即两者的差异小于0.2），并且充足精度（即信号与噪声比）大于4，表明这些溶解模型具有足够的信号并可用于导航设计空间。模型项被视为统计显著性，如果p值小于0.05。

通过实验方法，本研究揭示了多组分硼酸盐玻璃在异常区域的组成–结构–性质关系。在实验过程中，每个玻璃样品的化学耐久性在1天、3天、7天和14天的时间点进行了三次重复测量。对于每个玻璃样品，0.1 g的玻璃粉末（90–710 μm）被加入50 mL的离心管中，其中含有50 mL的TRIS缓冲盐水溶液（BioUltra，Sigma Aldrich