综述：材料-黏膜界面：克服跨黏膜递送屏障的纳米制剂和生物材料综述

《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：The material-mucosa interface: A review of nanoformulations and biomaterials for overcoming transmucosal delivery barriers

本综述系统阐述了利用先进生物材料与纳米制剂克服跨黏膜药物递送屏障的最新进展。文章深入剖析了黏膜组织的生理屏障（如黏液层、酶降解、上皮紧密连接），重点介绍了各类智能递送系统（如黏膜黏附性水凝胶、纳米纤维、微针、脂质纳米粒等）的设计策略及其在增强药物溶解度、稳定性、跨膜转运和靶向性方面的机制。通过对材料-黏膜界面相互作用的精辟分析，为开发非侵入性疫苗接种、鼻-脑递送等前沿疗法提供了关键见解，并展望了个性化治疗等未来趋势。

　　

引言

有效药物递送是现代医学的基石。与传统口服和注射途径相比，跨黏膜递送（通过口腔、鼻腔、眼、肺、胃肠道、直肠和阴道等黏膜表面进行给药）提供了一种极具吸引力的非侵入性替代方案。它能实现快速全身吸收、避免首过代谢，并利于局部靶向治疗。然而，黏膜组织固有的保护特性——包括动态的黏液层、酶活性以及紧密的上皮屏障——对实现有效的药物吸收构成了重大挑战。这些屏障尤其限制了肽、蛋白质和核酸等大分子的递送。先进生物材料和纳米技术的出现，为设计能够导航和调控这一复杂生物界面的递送系统提供了强大工具。

黏膜途径的解剖学

黏膜组织遍布人体多个腔道，其解剖和生理特征各异，是设计跨黏膜递送系统的基础。主要途径包括：

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  口腔/颊黏膜：角质化程度低，血流丰富，适合系统性递送。
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  鼻黏膜：表面积大，血管密集，渗透性高，可直接进入体循环和中枢神经系统（鼻-脑通路）。
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  眼黏膜：非侵入性，但给药体积小，停留时间短。
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  肺黏膜：巨大的肺泡表面积，吸收迅速，适用于局部和全身治疗。
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  直肠和阴道黏膜：可避免首过代谢，适用于局部和系统性递送。

药物吸收的局限性

跨黏膜递送的成功不仅取决于制剂，也与药物分子本身的理化性质密切相关。理想的候选药物应具备适宜的亲脂性、分子量小和足够的稳定性。主要吸收屏障包括：

1. 1.
   黏液层：粘稠且不断清除，阻碍药物扩散。
2. 2.
   上皮屏障：紧密连接限制细胞旁路转运。
3. 3.
   酶降解：黏膜液和组织中的酶可降解药物。
4. 4.
   外排泵：如P-糖蛋白（P-gp），将药物泵出细胞。
5. 5.
   黏膜免疫系统：可能引发不必要的免疫反应。

跨黏膜药物递送策略

为克服上述障碍，已发展出多种策略：

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  渗透增强剂：可逆地打开上皮紧密连接或扰乱细胞膜，促进药物渗透。
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  黏膜黏附系统：通过氢键、疏水作用等与黏液层结合，延长制剂在黏膜表面的停留时间。
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  酶抑制剂：抑制局部降解酶，提高药物稳定性。
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  纳米载体系统：封装药物，保护其免遭降解，并促进细胞摄取。
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  前药策略：通过化学修饰改善药物的渗透性。
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  刺激响应平台：能响应pH、酶或温度等局部环境变化，实现可控释放。

生物材料与纳米材料

生物材料和纳米材料的创新应用是推动该领域发展的核心动力。通过在微米和纳米尺度上设计材料，可以赋予其特定的理化特性和功能，如黏膜黏附性、 mucus penetrating、渗透增强、控释和环境响应性。

用于跨黏膜药物递送的生物材料和纳米材料

水凝胶

水凝胶是三维亲水聚合物网络，能吸收大量水分，为药物控释和长效滞留提供了理想平台。常见的类型包括：

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  壳聚糖基水凝胶：具有良好的生物相容性、可生物降解性和内在的黏膜黏附性。
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  泊洛沙姆温敏水凝胶：溶液在室温下为液态，在体温下转变为凝胶，便于给药并实现原位凝胶化，延长滞留。
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  卡波姆基水凝胶：强效的黏膜黏附剂，常用于口腔和眼部递送。
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  透明质酸基水凝胶：优异的生物相容性，本身是细胞外基质成分，能促进伤口愈合。
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  刺激响应水凝胶：能响应pH、酶或还原环境等特定刺激而释放药物，实现精准递送。

纳米纤维

纳米纤维通过静电纺丝等技术制备，具有高比表面积和可调的孔隙率，可用于制造黏膜递送贴片或支架，实现药物的高负载和持续释放。

微针

微针是一种微创技术，通过物理方式在角质层或上皮层制造微米级通道，使大分子药物能够绕过屏障直接递送。可溶性微针在插入后溶解释放药物，尤为引人注目。

纳米乳剂

纳米乳剂是两种不混溶液体形成的热力学稳定体系，液滴尺寸在纳米范围。它能提高疏水性药物的溶解度，并通过与黏膜膜的相互作用促进吸收，常用于鼻腔和口服递送。

脂基纳米粒

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  固体脂质纳米粒（SLN）和纳米结构脂质载体（NLC）：以生物相容性脂质为基质，能保护药物，提供控释，并增强黏膜渗透。
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  脂质体：磷脂双分子层囊泡，可包封亲水和亲脂药物，易于表面修饰以靶向特定细胞。

材料-黏膜相互作用

递送系统的功效根本上取决于材料-黏膜界面的动态相互作用。核心设计策略是在“黏附”与“穿透”之间做出选择：

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  黏膜黏附：通过生物黏附性聚合物（如壳聚糖、聚丙烯酸）实现，旨在延长制剂在黏膜表面的滞留时间。
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  黏液穿透：通过赋予纳米颗粒亲水、电中性的表面涂层（如聚乙二醇PEG化），减少与黏液网络的纠缠，使其能快速扩散至上皮细胞。
  此外，还必须考虑细胞摄取机制（如网格蛋白介导的内吞、小窝蛋白介导的内吞）和系统的生物相容性，以避免细胞毒性和免疫原性。

应用

先进材料与纳米制剂已在多个治疗领域展现出巨大潜力：

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  鼻-脑递送：绕过血脑屏障（BBB），为治疗中枢神经系统（CNS）疾病（如阿尔茨海默病、脑肿瘤）提供了新途径。
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  非侵入性疫苗接种：通过鼻腔或口腔黏膜进行疫苗接种，可诱导强烈的黏膜和全身免疫反应。
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  生物制剂递送：为递送易被胃肠道降解的肽、蛋白质和核酸等大分子提供了可行方案。
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  局部治疗：直接治疗黏膜部位的疾病，如口腔溃疡、干眼症、炎症性肠病（IBD）等，最大限度地减少全身副作用。

总结与展望

先进生物材料和纳米制剂正在彻底改变跨黏膜药物递送领域。通过理性设计材料与黏膜界面的相互作用，可以克服复杂的生理屏障，实现高效、安全、可控的药物递送。未来，该领域将朝着个性化治疗、多模式协同递送以及更智能的刺激响应系统等方向发展，最终为患者提供更优的非侵入性治疗选择。