肠道菌群新视角：Segatella通过TLR4/NF-κB通路加重慢性心力衰竭及低碳水化合物饮食的干预作用

《Cell Death Discovery》：Segatella exacerbates chronic heart failure via TLR4/NF-κB pathway and therapeutic potential of low-carbohydrate diet

本研究针对慢性心力衰竭(CHF)病理机制中肠道菌群失调的关键作用，通过临床队列、细胞实验和动物模型系统探讨了特定菌属Segatella通过激活TLR4/NF-κB通路加重心肌损伤的机制。研究发现CHF患者肠道中Segatella丰度显著升高，且与心功能恶化正相关；体外实验证实Segatella以剂量依赖性方式加剧心肌细胞凋亡和氧化应激；动物实验进一步揭示低碳水化合物饮食(LCD)可通过调节肠道菌群结构，降低LPS和TMAO等有害代谢物水平，从而抑制TLR4/NF-κB通路活性，改善心功能。该研究为CHF的精准诊断和非药物干预提供了新靶点。

　　

在心血管疾病领域，慢性心力衰竭(CHF)犹如一个顽固的"终点站"，患者心脏泵血功能逐渐衰退，生活质量严重受损。尽管现代医学在CHF治疗方面取得了长足进步，但其发病机制远比传统认识更为复杂。近年来，"肠-心轴"理论的提出打破了心脏与肠道之间的解剖界限，揭示了肠道微生物通过代谢、免疫和神经等多种途径调控心功能的新范式。

目前研究表明，CHF患者普遍存在肠道菌群失调，但具体是哪些菌属在疾病进程中扮演关键角色，它们又是通过什么机制影响心脏功能的，这些问题仍有待深入探索。更令人关注的是，能否通过饮食干预调节肠道菌群，从而为CHF治疗提供新的非药物策略？这些科学问题激发了研究人员的浓厚兴趣。

在这项发表于《Cell Death Discovery》的研究中，Aihaidan Abudouwayiti等人开展了一项多层次的研究，旨在揭示特定肠道菌属Segatella在CHF进展中的作用机制，并评估低碳水化合物饮食(LCD)的干预效果。研究团队通过临床队列分析、细胞实验和动物模型，系统阐述了Segatella通过Toll样受体4(TLR4)/核因子κB(NF-κB)通路加重心肌损伤的机制，同时证实LCD可通过调节肠道菌群发挥心脏保护作用。

研究人员采用的主要技术方法包括：从新疆医科大学第一附属医院心衰科招募的CHF患者和健康对照组成的临床队列进行宏基因组测序和代谢组学分析；利用大鼠H9c2心肌细胞建立多柔比星(Dox)诱导的心肌损伤模型，通过流式细胞术检测细胞凋亡和活性氧(ROS)水平，采用Western blot和qPCR分析相关基因和蛋白表达；通过每周腹腔注射多柔比星(3mg/kg，持续8周)建立Wistar大鼠CHF模型，进行心脏超声、组织病理学检查和16S rRNA测序等分析。

临床队列发现CHF患者肠道菌群特征

研究团队首先招募了152例CHF患者和105例健康对照，发现CHF患者肠道中Segatella菌属丰度显著升高，且与左心室射血分数(LVEF)降低和N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)升高呈正相关。代谢组学分析显示，CHF患者血清中脂多糖(LPS)和氧化三甲胺(TMAO)等微生物相关代谢物水平明显异常，表明肠道菌群失调与CHF的代谢紊乱密切相关。

Segatella加重心肌细胞损伤的机制

体外实验表明，Segatella以剂量依赖方式加剧多柔比星诱导的心肌细胞凋亡和氧化应激。在高浓度Segatella(MOI=1)干预下，细胞凋亡率显著增加，ROS水平升高，同时凋亡相关基因Bax表达上调，Bcl-2表达下调。Western blot结果证实Segatella干预组p53和cleaved caspase-3蛋白表达增加，表明确实存在TLR4/NF-κB通路介导的凋亡信号激活。

LCD对心肌细胞的保护作用

引人注目的是，LCD干预显著减轻了Segatella引起的心肌细胞损伤。在Dox+Segatella+LCD组，细胞凋亡率和ROS水平明显下降，TLR4、MyD88和NF-κB p65的基因和蛋白表达均受到抑制。ELISA检测显示，肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素6(IL-6)等炎症因子水平也显著降低，表明LCD可能通过调节菌群-代谢物轴抑制细胞因子合成，从而发挥抗炎作用。

动物实验验证Segatella的致病作用

动物实验进一步证实了Segatella在CHF进展中的关键作用。与单纯CHF组相比，CHF+Segatella组大鼠心功能进一步恶化，左心室射血分数(LVEF)和左心室短轴缩短率(LVFS)显著降低，心肌纤维化程度加重。组织病理学检查显示，CHF+Segatella组心肌细胞排列紊乱，炎症细胞浸润明显，Masson染色可见蓝色胶原纤维面积显著增加。

LCD改善CHF大鼠心功能

更为重要的是，LCD干预显示出显著的心脏保护效应。CHF+Segatella+LCD组大鼠心功能明显改善，LVEF和LVFS较CHF+Segatella组显著提高，心肌纤维化程度减轻。血清脑钠肽(BNP)和心肌肌钙蛋白I(cTnI)水平也明显下降，表明心肌损伤得到缓解。

肠道菌群结构变化

16S rRNA测序分析显示，CHF大鼠肠道菌群多样性显著降低，Segatella干预进一步加剧了这种菌群失调。而LCD干预则部分逆转了这一趋势，增加了菌群多样性，降低了Segatella的相对丰度。值得注意的是，LCD干预显著影响了革兰阴性菌的脂多糖生物合成途径，这可能是其发挥保护作用的机制之一。

TLR4/NF-κB通路激活

分子机制研究证实，Segatella通过激活TLR4/NF-κB通路加重心肌损伤。在CHF+Segatella组，心肌组织TLR4、MyD88和NF-κB p65的基因和蛋白表达均显著上调，同时下游炎症因子TNF-α和IL-6水平明显升高。而LCD干预则有效抑制了这一通路的激活，降低了相关因子的表达。

本研究通过多层次实验证实，Segatella作为CHF进展的关键驱动因子，通过激活TLR4/NF-κB通路加重心肌细胞凋亡、氧化应激和炎症反应，进而促进心功能恶化。而LCD干预可通过调节肠道菌群结构，降低LPS和TMAO等有害代谢物水平，抑制TLR4/NF-κB通路活性，从而发挥心脏保护作用。

这一发现不仅为"肠-心轴"理论提供了新的实验证据，更重要的是揭示了Segatella作为CHF潜在治疗靶点的重要性。研究首次系统阐述了Segatella通过TLR4/NF-κB通路加重心肌损伤的机制，并证实了LCD干预的有效性，为CHF的精准诊断和非药物干预提供了新思路。

然而，研究也存在一定局限性，如样本量相对有限，LCD长期干预的安全性和有效性仍需进一步验证。未来研究需要扩大样本规模，开展长期随访，并深入探索LCD调节肠道菌群的具体分子机制，为CHF的防治提供更多科学依据。