硫化物VIn (3X)4 (X = S, Se) 斜方晶系缺陷材料的结构、力学和光电特性的计算建模

《Journal of Molecular Graphics and Modelling》：Computational Modelling of Structural, Mechanical, and Optoelectronic Features of Chalcogenides VIn 3X 4 (X = S, Se) Spinel-defect Materials

内存和学习是脑功能的核心过程，组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）在长期记忆形成中起关键作用。本研究通过量子化学计算和分子聚类分析，对比羟基胺和非羟基胺类HDAC3抑制剂（HDAC3i）的化学空间与活性关系。结果显示非羟基胺类HDAC3i结合能更低但抑制效果较差，羟基胺类结构更统一但存在多样性不足。分子稳定化（尤其是Cap和连接器区域）和特定分子相互作用共同决定抑制活性，为优化HDAC3i提供了理论依据，适用于记忆障碍和神经退行性疾病治疗。

　　

露西亚·塞萨（Lucia Sessa）| 查伊塔莉·马尔利克（Chaitali Mallick）| 西莫娜·康西利奥（Simona Concilio）| 肖万拉尔·盖恩（Shovanlal Gayen）| 斯特凡诺·皮奥托（Stefano Piotto）| 斯卡·阿卜杜勒·阿明（Sk. Abdul Amin）

萨莱诺大学药学系，意大利萨莱诺省菲斯奇亚诺（Fisciano），乔瓦尼·保罗二世街132号（Via Giovanni Paolo II 132），邮编84084

摘要

记忆和学习是大脑的基本过程，组蛋白去乙酰化酶（HDACs），尤其是组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3），在长期记忆中起着关键作用。研究表明，HDAC3抑制剂（HDAC3i）能够增强记忆功能，因此识别潜在的HDAC3i候选物对于记忆相关疾病的研究具有重要意义。在本研究中，我们探讨了一大批羟胺类和非羟胺类HDAC3i化合物中与锌结合模式相关的半经验量子化学参数的变异性。我们利用分子聚类和可视化技术分析了这些化合物的化学空间及结构-活性关系（SAR）。此外，还通过密度泛函理论（DFT）计算分析了两种代表性抑制剂的电子特性。结果表明，非羟胺类HDAC3i的形成能低于羟胺类，但通常作为抑制剂的效力较低，这表明抑制作用取决于结合位点的稳定性和特定的分子相互作用。研究还发现，有效的抑制作用源于整体的分子稳定性和某些特定基序（如Cap区和连接区）的贡献。我们的聚类分析识别出不同的结构基序，其中羟胺类化合物表现出更高的化学一致性，而非羟胺类化合物则具有更高的骨架多样性。这些发现为优化HDAC3抑制剂的前体化合物提供了框架，并为它们在记忆障碍和HDAC3相关疾病中的潜在治疗应用提供了见解。

引言

在人类进化史上，相对于身体大小而言，大脑的整体体积显著增加[1]。哺乳动物大脑中的数十亿神经元和胶质细胞能够执行极其复杂的任务。这些细胞具有不同的发育起源，并被组织成多个主要的功能区域[2]。在日常生活中，记忆起着至关重要的作用，但同时也容易出错和产生错误的感知。压力会显著影响记忆，这是由于多种压力介质对大脑的共同作用[3]、[4]、[5]。学习和记忆与组蛋白去乙酰化酶（HDACs）有关[6]、[7]。随后，HDACs，尤其是组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）的失调，被认为与衰老大脑中的认知衰退和神经退行性疾病有关[8]、[9]、[10]、[11]、[12]。具有抑制作用的HDAC3（大脑中表达最丰富的I类HDACs）是记忆形成的强大负调节因子，会导致与年龄相关的记忆障碍[12]、[13]、[14]、[15]、[16]、[17]。图1展示了HDAC对组蛋白的去乙酰化过程以及HDAC3抑制剂（HDAC3i）改善记忆和学习的机制。

十年前，沃森（Watson）及其同事[18]首次发表了HDAC3与共抑制剂和肌醇四磷酸结合的晶体结构。到目前为止，在结构生物信息学蛋白质数据库（RCSB PDB）[19]中尚未报道其他HDAC3的晶体结构。尽管缺乏抑制剂结合的HDAC3晶体结构，但基于结构的分子探索仍然具有挑战性，难以设计出选择性的HDAC3i[10]。此外，已报道的HDAC3酶-抑制剂对接相互作用并不能提供所有与设计选择性HDAC3i相关的有用信息[11]、[13]、[20]、[21]、[22]、[23]、[24]、[25]。因此，基于配体的分子建模方法可能有助于了解调节HDAC3抑制效力和选择性的亚结构。最近，已经有一些针对HDAC3i的机器学习（ML）模型被提出[23]、[26]、[27]、[28]、[29]。值得注意的是，HDAC3i-Finder是一个基于ML的工具，用于辅助潜在HDAC3i的筛选[30]。我们之前曾报道过针对小规模HDAC3i数据集的建模研究[11]、[21]。在这里，我们探讨了大量基于羟胺类和非羟胺类的HDAC3i化合物的化学空间和结构变化。因此，基于量子化学计算、化学空间网络（CSN）、活性景观以及羟胺类和非羟胺类化合物的骨架多样性等综合计算特征的比较分析，为研究HDAC3在记忆和学习功能障碍中的作用提供了方向。通过对所有羟胺类与非羟胺类化合物的结构变化进行比较研究，可以提供更多有助于设计潜在HDAC3i的信息。

数据集

HDAC3i的生物活性数据来源于ChEMBL数据库[31]、[32]，最初包含2894种化合物及其半数抑制浓度（IC₅₀）值。数据集的整理步骤如下：(a) 删除了没有简化分子输入行格式（SMILES）注释的化合物；(b) 根据相同的ChEMBL ID和标准SMILES删除了重复条目；(c) 排除了缺少或无效SMILES的化合物；(d) 确认了IC₅₀值的准确性

半经验量子化学计算

计算研究采用了对接模拟和量子力学方法来表征和评估所选配体与HDAC3酶之间的结合相互作用。分析重点关注了配体与锌离子的协调作用以及配体-受体复合物的形成能。使用半经验量子力学AM1方法计算的配体形成能为两个数据集均为负值，表明

结论

HDAC3i在临床前研究中的广泛应用表明，它可能是多种与记忆和学习相关的疾病的治疗靶点。我们的分析基于化学结构，对两组大量的羟胺类和非羟胺类HDAC3i化合物进行了有意义的分析。本研究还提供了关于这些化合物的量子化学性质和所占据化学空间的宝贵见解。

主要研究成果如下：

CRediT作者贡献声明

西莫娜·康西利奥（Simona Concilio）：撰写——审稿与编辑、可视化、验证、监督、资源管理、项目协调。查伊塔莉·马尔利克（Chaitali Mallick）：方法学研究、数据分析、正式分析、数据管理。露西亚·塞萨（Lucia Sessa）：撰写——初稿撰写、软件使用、方法学研究、正式分析、数据管理。斯卡·阿卜杜勒·阿明（Sk. Abdul Amin）：撰写——审稿与编辑、可视化、研究设计、概念构思。斯特凡诺·皮奥托（Stefano Piotto）：撰写——审稿与编辑、验证、监督、软件使用、资源管理、项目协调。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文研究的财务利益或个人关系。

数据可用性声明

支持本文的数据已作为补充信息的一部分提供。

资助

本研究由EUREKA MIND项目“抑制神经疾病的分子”（MIND）资助，项目编号459，属于EUREKA与欧盟“地平线欧洲”（Horizon Europe）联合计划——第1轮（2022–2026年）。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文研究的财务利益或个人关系。

致谢

SG感谢印度政府SERB在MATRICS计划（MTR/2022/000286）下的财政支持。我们衷心感谢意大利萨莱诺大学药学系和印度贾达普尔大学药学技术系提供的研究设施。