综述：唾液淀粉酶活性在食欲调节和代谢健康中的作用：综述

本综述深入探讨了唾液淀粉酶活性（SAA）在食欲调节和代谢健康中的新兴作用，超越了其传统的消化功能。文章系统阐述了SAA如何通过影响口腔淀粉水解、头相胰岛素分泌（CPIR）、葡萄糖信号通路以及GLP-1、PYY等肠道激素，参与食欲控制和血糖稳态调节。作者强调了AMY1基因拷贝数变异（CNV）对SAA个体差异的影响，并讨论了SAA作为代谢健康和食欲调节生物标志物的潜力，为肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病的个性化营养干预提供了新视角。

　　

唾液淀粉酶与AMY1基因拷贝数变异概述

唾液淀粉酶是由AMY1基因编码的一种关键消化酶，负责口腔中淀粉的初始水解。AMY1基因在个体和人群间存在显著的拷贝数变异（CNV），这直接决定了唾液淀粉酶的水平和活性。研究表明，较高的AMY1 CNV与更强的唾液淀粉酶活性（SAA）相关，从而在消化起始阶段增强了淀粉的水解效率。这种变异被认为是对饮食碳水化合物可用性的一种适应性进化反应，特别是在高淀粉饮食地区，表明AMY1的CNV可能在人群特异性代谢适应中扮演重要角色。理解AMY1基因CNV对SAA的影响，是探索其对葡萄糖代谢和胰岛素反应意义的基础。

头相胰岛素反应

头相胰岛素反应（CPIR）是指在血糖可检测性升高之前，由食物感官知觉（尤其是碳水化合物）引发的一种快速的、预期性的胰岛素释放。这种早期反应为身体同化营养素做好准备，并支持有效的餐后血糖调节。新近证据表明，SAA调控这一过程。较高的SAA（常与AMY1高拷贝数相关）促进了快速的 oral-phase 淀粉水解，产生的单糖可能激活甜味受体，甚至在肠道吸收之前就启动了代谢通路。具有较高SAA水平的个体表现出更强的CPIR，这可能是由于增强的口腔碳水化合物感知和味觉信号的中枢整合共同作用的结果。

在分子层面，II型味觉受体细胞表达T1R2+T1R3异源二聚体，用于检测甜味刺激物，包括糖和淀粉衍生的寡糖。激活该G蛋白偶联受体会启动一个典型的信号级联反应：磷脂酶C β2（PLCβ2）的参与导致肌醇1,4,5-三磷酸（IP₃）的产生，进而诱导细胞内Ca²⁺库的释放。由此产生的胞质Ca²⁺升高会激活瞬时受体电位阳离子通道亚家族M成员5（TRPM5），允许Na⁺内流和味觉细胞去极化。这种去极化通过CALHM1/3通道驱动ATP释放，从而激活传入的味觉感觉神经元，最终将味觉信息传递到脑干和更高级中枢。

这些味觉信号首先在孤束核（NST）处理，传递到臂旁核，然后中继到丘脑的腹后内侧核，该核团整合感觉输入。从丘脑，信息到达岛叶和额盖的初级味觉皮层，实现味觉的有意识感知——包括甜、咸、酸、苦、鲜味的区分——以及味觉强度的评估。

除了有意识感知，味觉通路也投射到边缘系统，特别是杏仁核和下丘脑，促进了味觉与情绪、动机和代谢信号的整合。下丘脑作为能量平衡的中枢调节器，调节摄食行为、奖赏处理和渴望。这些通路也影响关键代谢激素，包括胰岛素、瘦素和饥饿素，从而将味觉感知与食物摄入的享乐和稳态控制联系起来。

总之，这些发现强调了一个紧密协调的口腔-代谢轴，其中唾液淀粉酶活性通过其对味觉信号和CPIR的影响，可能在调节葡萄糖稳态和能量平衡中扮演着一个先前未被充分认识的角色。

唾液淀粉酶活性与葡萄糖信号通路

唾液淀粉酶的酶活性不仅促进消化，还影响口腔内及之外的葡萄糖感应机制。

葡萄糖至少激活两条不同的信号通路。一条通路由糖或非营养性甜味剂与G蛋白偶联受体T1R2+T1R3结合而激活。该异源二聚体作为甜味受体，检测各种天然和人造甜味剂。被甜味刺激物激活后，这个G蛋白偶联受体（GPCR）复合物触发一个涉及G蛋白α- gustducin的信号级联，导致磷脂酶C β2（PLCβ2）的激活。这进而产生肌醇1,4,5-三磷酸（IP₃），动员细胞内Ca²⁺库，并随后激活瞬时受体电位阳离子通道M5（TRPM5）。细胞内Ca²⁺的增加最终有助于下游细胞反应，包括胰岛素分泌和葡萄糖代谢的调节。

葡萄糖通过细胞膜上的钠-葡萄糖协同转运蛋白1（SGLT1）或葡萄糖转运蛋白（GLUT）摄取后，其代谢和ATP产生会导致ATP与ATP敏感性钾通道（K_ATP）结合，抑制K⁺外流并引起膜去极化。这个过程触发了神经递质的释放，将信号传递到脑干的NST。

新兴研究进一步表明，β细胞衍生的信号，如外泌体和微RNA，在将胰岛素分泌与外周胰岛素敏感性联系起来方面起着重要作用。这些信号分子响应早期胰岛素释放而分泌，调节靶组织（包括骨骼肌、肝脏和脂肪组织）中的胰岛素作用，从而影响全身的葡萄糖调节。

肠促胰岛素激素，特别是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP），也被认为是唾液淀粉酶活性与葡萄糖代谢之间关系的介质。由高唾液淀粉酶活性启动的快速葡萄糖消化可能增强肠促胰岛素激素的释放，进一步刺激胰岛素分泌并改善葡萄糖耐量。

唾液淀粉酶活性与胰岛素抵抗

具有较高SAA的个体表现出改善的早期胰岛素反应和减弱的餐后血糖波动，而不会引起可能导致代谢失调的病理性高胰岛素血症。相比之下，慢性高胰岛素血症会激活肝细胞和脂肪细胞中的关键脂肪生成信号通路：

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  磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和雷帕霉素机械靶标复合物1（mTORC1）信号通路汇聚于固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP-1c），这是一个上调从头脂肪生成相关基因的转录因子。
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  该通路导致脂肪酸合成和储存增加，优先储存在内脏脂肪组织（VAT）中，在脂肪生成背景下，内脏脂肪比皮下脂肪代谢更活跃且对胰岛素更敏感。

内脏脂肪的积累进而通过多种分子途径促进胰岛素抵抗（IR）的发展和放大：

1. 1.
   内脏脂肪释放的游离脂肪酸（FFA）通过门静脉进入肝脏，导致二酰基甘油（DAG）积累。DAG激活蛋白激Cε（PKCε），损害胰岛素受体底物（IRS）介导的信号传导，特别是在肝细胞中。
2. 2.
   内脏脂肪扩张促进促炎性M1巨噬细胞浸润，这些巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）。这些细胞因子激活应激激酶如JNK和IKKβ，导致丝氨酸磷酸化并抑制IRS蛋白，进一步削弱胰岛素信号传导。
3. 3.
   扩张的内脏脂肪的分泌谱转向减少脂联素和升高抵抗素及视黄醇结合蛋白4（RBP4）的水平——这些脂肪因子已知会损害骨骼肌和肝脏中的胰岛素作用。

升高的唾液淀粉酶活性与增强的头相胰岛素分泌和减少的内脏脂肪积累相关，这通过保护肝脏和外周胰岛素信号通路、最小化脂毒性代谢物（如DAG、神经酰胺）的积累以及减少促炎细胞因子介导的胰岛素受体底物（IRS）功能抑制，有助于减轻胰岛素抵抗。

因此，高SAA可能通过早期激素释放和增强的下丘脑作用，强化胰岛素的中央厌食信号，导致更早产生饱腹感和减少热量摄入。

肠促胰岛素激素反应与肠胰岛轴

肠胰岛轴代表了肠道和胰腺胰岛之间一个高度调控的激素反馈回路，主要由肠促胰岛素激素介导。碳水化合物摄入后，肠促胰岛素——主要是来自回肠远端和结肠L细胞的胰高血糖素样肽-1（GLP-1），以及来自十二指肠近端K细胞的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）——以葡萄糖依赖的方式增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）。

GLP-1和GIP受唾液淀粉酶活性的调节

升高的SAA增强了口腔相淀粉水解的速率，导致近端小肠腔内葡萄糖浓度快速增加。这刺激了肠内分泌细胞通过钠-葡萄糖协同转运蛋白1（SGLT1）介导的葡萄糖摄取，通过细胞内cAMP和Ca²⁺信号通路触发GLP-1和GIP的胞吐作用。

GLP-1通过GLP-1受体（GLP1R）介导的腺苷酸环化酶–cAMP–PKA信号激活，增强胰腺β细胞的胰岛素生物合成和分泌，同时抑制胰高血糖素分泌，减缓胃排空，并通过下丘脑表达GLP1R的神经元促进饱腹感。

在具有高AMY1基因拷贝数（CNV）的个体中，SAA的酶效率提高导致更有效的淀粉消化和加速的葡萄糖吸收，从而放大了肠促胰岛素的释放和肠胰岛信号传导。这个级联反应支持了优异的餐后血糖调节、更高的肠促胰岛素依赖性胰岛素促分泌效应以及更生理高效的胰岛素反应。

因此，SAA不仅作为一种消化酶，而且通过其上游调节肠促胰岛素轴和下游胰岛素动力学，作为代谢稳态的调节器。

AMY1 CNV和唾液淀粉酶活性与血糖控制和胰岛素动力学相关的研究综述

研究人员已经建立了AMY1拷贝数变异（CNV）与血糖调节之间的联系。多项研究表明，低AMY1 CNV与早发性肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病风险增加相关。相反，高AMY1 CNV似乎对肥胖和代谢功能障碍具有保护作用。这种保护效应被认为是由于增强的淀粉水解促进了快速的葡萄糖吸收，并对餐后血糖反应产生了有利的调节。

然而，这些关联研究并未建立直接的因果关系。这些发现应被视为假设生成，需要进一步的实验研究来确认其机制联系。将AMY1基因型和表型数据纳入同一队列研究对于区分遗传易感性和功能性酶活性至关重要。

方法学考量

尽管对SAA和AMY1 CNV作为代谢健康潜在调节因子的兴趣日益增长，但方法学上的显著差异干扰了研究间数据的可比性。首先，许多研究使用AMY1 CNV作为酶活性的替代指标，假设基因剂量与唾液酶输出之间存在线性关系。然而，转录后和表观遗传调控、自主神经系统活动以及饮食因素可以独立于基因拷贝数显著调节酶的表达。

酶活性测定也缺乏标准化。研究使用不同的底物、pH条件和缓冲系统来量化淀粉分解活性，导致即使在具有相似AMY1 CNV的个体中也产生不同的结果。唾液收集方案进一步使解释复杂化——刺激与非刺激唾液、一天中的时间、空腹状态和急性应激都会影响SAA水平。因此，横断面研究经常报告SAA与代谢表型之间不一致的关联。

评估唾液淀粉酶代谢效应的一个关键方法学限制是广泛依赖胰岛素抵抗的静态指标，例如胰岛素抵抗的稳态模型评估（HOMA-IR）。这些指标源自空腹葡萄糖和胰岛素浓度，可能无法捕捉到头相或口腔相刺激影响的早期胰岛素反应或葡萄糖处置动力学。

相反，动态测试——包括口服葡萄糖耐量试验（OGTT）、混合餐耐量试验（MMTT）、Matsuda指数、胰岛素生成指数或高胰岛素-正常血糖钳夹技术——提供了对胰岛素敏感性和β细胞功能响应葡萄糖挑战的更细致评估。例如，Matsuda指数整合了空腹和负荷后葡萄糖及胰岛素值，捕捉全身胰岛素敏感性，而胰岛素生成指数反映了葡萄糖摄入后最初30分钟内β细胞的反应性——这个时间窗口与CPIR密切相关。

使用这些动态指标的研究更一致地观察到高SAA或AMY1 CNV与改善的餐后血糖控制、胰岛素敏感性和更低的血糖波动之间的关联。这些发现支持了SAA主要在摄入后窗口期发挥其代谢效应的假设，强调了使用适当表型分析工具的重要性。

在未来的研究中纳入动态测试可能会增强对SAA调节作用的敏感性，并更好地阐明其生理相关性。

临床和营养意义

唾液淀粉酶活性对葡萄糖稳态、胰岛素分泌和食欲调节的调节作用对临床诊断、代谢疾病预防和个性化营养策略具有重要意义。鉴于其在不同个体间的变异性主要由AMY1基因拷贝数变异驱动，唾液淀粉酶活性可能作为一种功能性、非侵入性的生物标志物用于代谢表型分析。

具有较高唾液淀粉酶活性的个体表现出更有效的吸收前碳水化合物处理，可能导致减弱的餐后血糖波动、增强的胰岛素敏感性和改善的饱腹感信号。这些特征支持使用唾液淀粉酶分析来指导个性化饮食建议。例如，酶活性较低的个体可能受益于低血糖负荷饮食，以降低胰岛素抵抗风险。此外，唾液淀粉酶与肠促胰岛素介导的饱腹感通路之间的关联强调了其在肥胖预防和食欲控制中的相关性。增强的酶活性可能增强早期葡萄糖信号和肠-脑轴反应，通过调节GLP-1和胰岛素等激素影响饥饿调节。

在2型糖尿病和胰岛素抵抗的背景下，评估唾液淀粉酶活性可以为个体葡萄糖-胰岛素动力学提供有价值的见解。将该参数整合到临床实践中有助于按代谢风险对患者进行分层，并支持旨在控制血糖的定制营养干预。

认识到碳水化合物代谢的个体差异可以促进更有针对性的营养建议，最终有助于降低肥胖和代谢综合征的患病率。

通过将口腔相消化与全身内分泌和代谢反应联系起来，唾液淀粉酶代表了转化研究和临床创新的一个有前景的靶点。继续研究其机制作用和预测能力对于推进精准营养和改善代谢健康结局至关重要。

未来方向与研究空白

尽管越来越多的证据支持AMY1基因拷贝数变异（CNV）和唾液淀粉酶活性在血糖调节和胰岛素动力学中的作用，但在阐明其精确机制和临床适用性方面仍存在显著空白。解决这些局限性对于推动该领域向转化相关性发展至关重要。

需要进行机制性研究和纵向人体试验来阐明口腔淀粉水解与胰腺β细胞功能及下丘脑食欲调节相关的分子和神经通路，表征肠促胰岛素激素释放与唾液淀粉酶介导的近端小肠葡萄糖流量的时间动力学，并评估通过饮食或药物制剂长期调节唾液淀粉酶活性如何随时间影响胰岛素敏感性和脂肪组织代谢。具有详细表型分析和饮食追踪的纵向队列研究对于确定低与高AMY1 CNV在不同人群中的长期代谢后果至关重要。

唾液淀粉酶活性测定的标准化是比较研究的主要局限之一。测定温度、pH条件、底物浓度和测量单位的差异阻碍了跨研究解释和荟萃分析综合。未来的努力必须优先开发用于酶活性定量的统一方案，实施内部质量控制和校准标准，以及整合新型生物传感器平台和高通量微流体技术，以实现具有临床诊断潜力的实时、床旁淀粉酶测量。

基因-饮食相互作用和个性化干预策略领域缺乏全面的营养基因组学研究，调查特定膳食碳水化合物类型如何与唾液淀粉酶活性相互作用以影响餐后葡萄糖动态和胰岛素反应。未来的研究应旨在进行按AMY1 CNV分层的对照喂养试验，以测试对淀粉成分、血糖指数和进餐时间的差异代谢反应，探索淀粉酶相关表型如何调节肠道微生物群组成和短链脂肪酸生产（例如丁酸盐）及其对胰岛素敏感性的影响，并开发整合AMY1基因型、唾液淀粉酶活性和连续葡萄糖监测数据的个性化饮食算法和数字决策支持工具，以指导个体化碳水化合物建议。

当前证据的局限性在于，虽然许多研究报告了SAA活性与代谢结果之间的关联，但证据主要是相关性的。随机对照试验和机制性研究的缺乏限制了就因果关系得出明确结论的能力。未来的研究应侧重于实验设计，例如操纵SAA活性的干预性研究，以确定其对葡萄糖稳态和胰岛素敏感性的直接影响。