《Journal of Oral Biosciences》：Dextrin utilization in
Streptococcus pyogenes pathogenesis and growth
编辑推荐：
链球菌通过代谢脱支糖增强毒力及生长优势，其操纵子与CovRS调控系统协同激活，影响多重毒力因子表达及宿主致病过程。通过动物模型和系统生物学分析发现，脱支糖利用可激活nga-ifs-slo操纵子并促进细胞色素P450系统活性，同时增强精氨酸代谢通量，这种代谢重编程显著提升细菌在宿主组织中的竞争力。目前研究仍需实验验证脱支糖代谢与毒力调控的具体分子机制。
广濑雄二郎|维克托·尼泽特|川端茂忠
大阪大学牙科学院微生物学系，日本大阪府吹田市，邮编5650871
摘要
背景
化脓性链球菌（Streptococcus pyogenes）具有多种临床表现，从轻微的咽炎到危及生命的坏死性筋膜炎不等。营养条件对其毒力有显著影响，而其代谢糊精的能力有助于其生长和致病性。由于依赖糊精的表型将代谢适应与毒力调控联系起来，因此回顾现有知识对于理解碳水化合物的利用如何影响化脓性链球菌的致病性和增殖机制至关重要。
重点
动物模型表明，麦芽糖/糊精利用操纵子能够增强细菌的适应性，并且在感染部位与主要毒素共同激活。系统级分析显示，糊精能够诱导nga–ifs–slo操纵子并激活CovRS相关模块，这是毒力调控的核心系统。糊精还能促进体外生长，基因组规模的代谢建模表明这种表型伴随着精氨酸代谢的增加。综合这些结果，可以认为糊精作为一种调控信号，重新编程了细菌的毒力和代谢能力。
结论
糊精的利用既影响化脓性链球菌的生长，也影响其毒力。尽管相关机制尚未完全阐明，但将代谢建模与实验方法相结合对于明确碳水化合物利用如何驱动侵袭性疾病的发展至关重要。
引言
化脓性链球菌是一种主要的人类病原体，每年在全球导致超过7亿例感染和至少51.7万人死亡[1]。它引起的疾病范围从咽炎和皮肤感染到侵袭性综合征，如败血症、坏死性筋膜炎和中毒性休克。在感染过程中，细菌会遇到宿主细胞、免疫防御机制以及与实验室培养基截然不同的营养环境。糊精是一种植物来源的葡萄糖多糖，在大多数感染部位并非天然存在的营养物质，尽管在咽部可能会短暂出现淀粉分解产物。然而，在恒河猴坏死性肌炎模型中，麦芽糖/糊精利用操纵子的组成部分与疾病进展有关[2]。此外，我们在小鼠坏死性筋膜炎模型中的研究显示，该操纵子在局部感染部位被强烈激活[3]。这些发现表明，麦芽糖/糊精的利用有助于化脓性链球菌的致病潜力。阐明这一联系可能为控制侵袭性疾病提供新的策略。
节选内容
麦芽糖/糊精利用操纵子及其调控
图1展示了麦芽糖/糊精利用操纵子的遗传结构，表1总结了该位点上各个基因的功能作用。先前的研究表明，转录抑制因子MalR调控glgP、malQ、malR、malE、malF、malG、pulA和malt等基因[4,5]，而MalR2则调控malA、malD、malC、amyA、amyB、malX、malF和malG [5,6]。然而，如表2所示，麦芽糖/糊精利用操纵子受到多种因素的影响
麦芽糖/糊精利用操纵子在坏死性筋膜炎感染部位的贡献
全基因组转座子突变分析表明，该操纵子在侵袭性感染过程中有助于化脓性链球菌的适应性和毒力。在非人灵长类动物坏死性肌炎模型中进行的转座子定向插入位点测序（TraDIS）发现，包括malE和malG在内的多种转运蛋白对感染至关重要[2]。此外，这些成分的基因发生破坏也会影响细菌的表现糊精在化脓性链球菌中的利用会上调nga-ifs-slo操纵子，并诱导SLS和SLO依赖的溶血活性
为了系统分析化脓性链球菌的转录调控网络，我们对M1血清型菌株的大量RNA-seq数据应用了独立成分分析（ICA）[6]。这种方法识别出独立调节的基因集合，称为iModulons，这些调节子是根据转录组谱直接推断出来的[15, [16], [17]]。在发现的42个iModulons中，一个显著的集合是MalR2 iModulon，其中包含相关基因
糊精的利用有助于激活CovRS相关iModulons
化脓性链球菌对糊精的利用还会影响超出碳水化合物代谢的关键调控途径的活性。基于转录组的iModulon分析表明，当细菌在添加了糊精的CDM培养基中培养时，CovRS相关iModulons被显著激活（图2A，右下角）[6]。CovRS是化脓性链球菌中最关键的二元调控系统之一，负责协调多种毒力基因的表达糊精依赖的生长增强可能由精氨酸代谢的增加驱动
生长实验表明，与在葡萄糖或麦芽糖培养基中相比，化脓性链球菌在添加了糊精的CDM培养基中表现出更强的增殖能力（图3，左侧）[6]。这种生长优势的分子机制最初并不清楚。为了解决这个问题，我们对在添加了不同碳源的CDM中培养的细菌进行了转录组分析。糊精的利用引发了广泛的代谢重编程，特别是精氨酸代谢的显著上调目前对糊精依赖性致病机制理解的局限性
尽管最近的系统生物学方法提供了重要见解，但糊精利用与化脓性链球菌致病性之间的分子机制仍不完全清楚。基因表达组学（GEM）和有限元生物学（FBA）的预测与观察到的表型差异相符，尤其是糊精与精氨酸代谢之间的联系。然而，这些计算推断仍需要在体外和体内进行严格的实验验证。一个主要限制是目前在这方面的研究空白
结论
作为淀粉分解产物，糊精可能在咽部短暂出现，这表明它可能作为化脓性链球菌主要宿主环境中的营养来源。糊精的利用被认为是化脓性链球菌生长和毒力的重要决定因素。动物模型的证据表明，麦芽糖/糊精利用操纵子在宿主组织中有助于细菌的适应性，并且在感染过程中与主要毒素共同激活
伦理批准
本文不涉及人类参与者或动物的研究，因此无需伦理批准。
作者贡献
广濑雄二郎：负责文献收集、图表制作和初稿撰写。维克托·尼泽特：参与综述设计、协助写作、提供关键建议并完善内容。
川端茂忠：参与综述设计、协助写作、提供关键建议并完善内容。
写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明
在准备本文时，作者使用了ChatGPT 4.0进行英文编辑。使用该工具/服务后，作者对内容进行了必要的审查和修改，并对出版物的内容负全责。资金来源
本综述部分得到了AMED（JP23wm0325066）、JSPS KAKENHI（25K02804、25K00123、23KK0281）以及武田科学基金会的支持。资助方未参与研究设计、数据收集与分析、发表决定或手稿的准备工作。致谢
广濑雄二郎（YH）衷心感谢加州大学圣地亚哥分校（UCSD）生物工程系的Palsson实验室及其工作人员在系统生物学方面的宝贵教育和指导。同时，他也感谢大阪大学牙科学院微生物学系以及UCSD儿科系Nizet实验室及其工作人员一直以来给予的支持和鼓励。
