5-溴-DMT：一种低致幻潜力且具有快速抗抑郁作用的新型神经塑性调节剂

《Molecular Psychiatry》：Neuropharmacology of halogenated DMT analogs: psychoplastogenic and antidepressant properties of 5-Br-DMT, a psychedelic derivative with low hallucinogenic potential

本研究针对现有抗抑郁药物起效延迟和高无应答率的问题，系统评估了卤代DMT衍生物的神经药理学特性。研究人员发现5-Br-DMT能激活5-HT2AR却不诱发小鼠头部抽搐反应（HTR），同时显著上调神经可塑性相关即刻早期基因（IEGs）表达并促进树突生长。在应激诱导的抑郁模型中，单次给药即可产生快速抗抑郁效应，为开发非致幻性精神塑性剂提供了重要候选化合物。

　　

当前抑郁症治疗领域面临严峻挑战。主流药物如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）不仅需要数周才能显现疗效，而且对相当比例的患者无效。这种治疗延迟会加重患者痛苦，增加自杀风险并影响用药依从性。在这一背景下，具有快速起效特性的 psychedelics（致幻剂）因其能通过神经可塑性适应产生抗抑郁效果而备受关注。然而，这些物质强烈的致幻作用成为其临床推广应用的主要障碍。

近日发表于《Molecular Psychiatry》的研究通过系统评估卤代DMT衍生物，发现5-Br-DMT具有独特的神经药理学特征：它能激活关键血清素受体却不诱发致幻样行为，同时显著促进神经可塑性并产生快速抗抑郁效应。这一发现为开发非致幻性精神治疗药物提供了新思路。

研究人员采用放射性配体结合实验、钙流检测、cAMP积累抑制等体外活性评价方法，结合分子对接计算和体内外功能验证，系统阐明了5-位卤素取代对DMT衍生物药理特性的调控规律。通过小鼠头部抽搐反应（HTR）实验、体温调节和自主活动观测等行为学范式，评估了化合物的致幻潜力和中枢效应。采用实时荧光定量PCR检测神经可塑性相关基因表达，并通过免疫细胞化学和Sholl分析量化树突复杂性变化。最后利用悬尾应激模型验证了5-Br-DMT的抗抑郁活性。

卤素取代调控受体亲和力与选择性

研究发现5-位卤素取代显著影响DMT衍生物与5-HT受体亚型的相互作用。随着卤素原子体积增大（F→Cl→Br），化合物对5-HT_1AR的亲和力逐渐增强，分子体积与亲和力呈显著正相关。分子对接结果显示，大体积卤素通过增强与受体结合口袋中脂肪族和芳香族残基的疏水相互作用提高结合稳定性。特别值得注意的是，5-Br-DMT对5-HT_1AR的选择性达到5-HT_2AR的10倍，且对5-HT_2AR的选择性为5-HT_2BR的3倍，这种受体选择性特征可能与其低致幻特性密切相关。

5-Br-DMT不诱导致幻样行为

行为学实验发现，DMT、5-F-DMT和5-Cl-DMT均能剂量依赖性地诱发小鼠HTR，但5-Br-DMT即使在最高测试剂量（60 mg/kg）下也未引起显著HTR反应。进一步机制探究显示，HTR强度与钙动员（5-HT_2AR介导）和cAMP积累抑制（5-HT_1AR介导）的效力比值高度相关，表明5-HT_1AR的强势激活可能拮抗5-HT_2AR介导的致幻效应。为验证5-Br-DMT的中枢生物利用度，研究人员预先给予5-Br-DMT后再注射强效致幻剂5-F-DMT，结果发现5-Br-DMT能完全阻断5-F-DMT诱导的HTR，证实其可透过血脑屏障并有效占据中枢5-HT受体。

激活神经可塑性相关基因表达

在神经可塑性评估中，所有测试化合物均能显著上调前额叶皮层和海马中Arc基因表达。5-Br-DMT尤为突出，是唯一能同时显著升高PFC中Egr-1、Egr-2和Egr-3表达的化合物。这些即刻早期基因（IEGs）的快速诱导表明5-Br-DMT具有强效的神经激活作用。虽然未检测到脑源性神经营养因子（BDNF）mRNA水平变化，但研究者认为这可能是由于采样时间点未能捕捉到瞬时表达峰值。

促进树突结构复杂性

体外实验显示，5-Br-DMT处理能显著增强皮层神经元的树突复杂性。Sholl分析发现，处理组神经元在交叉点数、初级树突数、分支数和总树突长度等参数上均显著增加，表明该化合物能有效促进树突生长和突触连接形成。这一结构可塑性变化为其抗抑郁作用提供了细胞生物学基础。

快速抗抑郁效应验证

在悬尾应激模型中，单次注射5-Br-DMT（10 mg/kg）24小时后，应激小鼠的不动时间显著缩短，表现出明确的抗抑郁样效应。值得注意的是，这种效应在雄性和雌性小鼠中无显著差异，表明5-Br-DMT的抗抑郁作用不具有性别特异性。该结果验证了其在缺乏致幻副作用的前提下仍保留快速抗抑郁功效的独特优势。

本研究通过系统的结构-活性关系分析揭示了卤素取代对DMT衍生物药理特性的精细调控作用。5-Br-DMT作为代表性非致幻性精神塑性剂，其低致幻性可能源于对5-HT_1AR的相对选择性激活，而非传统认为的信号通路偏向性激动机制。该化合物能有效诱导神经可塑性相关基因表达，促进树突结构复杂性，并在应激模型中产生快速抗抑郁作用，为开发新一代抗抑郁药物提供了理想候选分子。研究结果不仅深化了对5-HT受体调控机制的理解，也为基于致幻剂结构的药物设计提供了重要理论依据和实践指导。