综述：糖尿病肾病中的NETosis：分子机制与治疗机遇

本综述深入探讨了中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成（即NETosis）在糖尿病肾病（DKD）中的关键作用。文章系统阐述了高糖环境下活性氧（ROS）、钙内流、PAD4及NADPH氧化酶激活驱动NETs形成的分子机制，指出NETosis相关生物标志物（如MPO-DNA、CitH3）在DKD患者中升高，并通过损伤内皮细胞、足细胞及促进纤维化加重肾损伤。综述评估了PAD4抑制剂、DNase疗法、二甲双胍及维生素D等靶向NETosis的治疗策略的潜力与挑战（如平衡免疫防御与疗效），为开发DKD新型疗法提供了重要见解。

　　

糖尿病肾病（DKD）是导致终末期肾衰竭的主要原因之一，当前治疗方案主要集中在控制血糖和血压，对于逆转高糖诱导的肾损伤缺乏特效疗法。这篇综述聚焦于一种独特的免疫反应机制——NETosis，及其在DKD发生发展中的作用，为理解疾病机制和开发新疗法提供了新的视角。

理解糖尿病肾病中的NETosis

NETosis是中性粒细胞一种特殊的细胞死亡方式。活化的中性粒细胞会释放其核物质，形成以DNA-组蛋白复合物为骨架，并镶嵌着髓过氧化物酶（MPO）、中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）等颗粒蛋白的网状结构，即中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）。在糖尿病环境中，高血糖诱导的活性氧（ROS）大量产生、钙离子内流、蛋白精氨酸脱亚胺酶4型（PAD4）以及NADPH氧化酶的激活，共同促进了NETs的形成。这些NETs如同一张张“罗网”，本意是捕获病原体，但在DKD的无菌性炎症状态下，却加剧了肾脏组织的损伤。

NETosis在DKD中的临床前证据

临床前研究发现，在2型糖尿病模型中，慢性的炎症状态和细胞因子的大量产生导致了中性粒细胞的预激活和NETs的持续存在。例如，在糖尿病小鼠的动脉粥样硬化模型中，NETs的清除受阻，阻碍了炎症的消退。在肾脏方面，研究证实NETs能够直接损伤肾小球内皮细胞和足细胞，并参与肾小管间质的纤维化重构过程，从而推动DKD的进展。

NETosis在DKD中的临床证据

临床观察为NETosis在DKD中的作用提供了直接支持。研究发现，与健康人群相比，DKD患者血液中NETosis的特异性生物标志物水平显著升高，包括MPO-DNA复合物、瓜氨酸化组蛋白（CitH3）和NE。通过生物信息学分析，还鉴定出一些与NETs形成相关的基因（如ITGAM, ITGB2, TLR7）在DKD患者肾脏中表达异常，进一步提示NETosis是连接糖尿病与肾脏损伤的重要桥梁。

靶向NETs在DKD中的治疗机遇

鉴于NETosis在DKD中的致病作用，靶向NETs成为极具潜力的治疗新策略。目前探索的方向多样：

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  PAD4抑制剂：PAD4是组蛋白瓜氨酸化的核心酶，对NETs的形成至关重要，抑制PAD4能有效减少NETs产生。
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  DNase疗法：通过注射脱氧核糖核酸酶（DNase）降解NETs的DNA骨架，从而瓦解NETs结构。
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  药物重定位：如临床常用的二甲双胍和维生素D，也被发现具有抑制NETosis的作用，为其在DKD治疗中的应用提供了新依据。
  此外，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂等现有药物可能也部分通过影响NETosis发挥肾脏保护作用。这些策略旨在从源头上抑制NETs形成或清除已形成的NETs，以减轻其对肾脏的破坏。

开发NETs靶向疗法的挑战与考量

尽管前景广阔，但将NETosis靶向疗法应用于临床仍面临挑战。首要问题是如何在有效抑制病理性NETosis的同时，不影响中性粒细胞正常的宿主防御功能。其次，NETosis的机制复杂，在不同刺激和体内外环境中存在差异（如裂解性NETosis与存活型NETosis），增加了药物开发的难度。患者异质性、最佳临床试验终点的选择以及靶向递送策略的优化，都是未来研究需要解决的关键问题。

结论与未来展望

综上所述，NETosis是DKD进程中一个重要的促进因素。深入理解其分子机制，并开发能够精准调控（而非完全抑制）NETosis的策略，对于改善DKD的治疗现状具有重要意义。未来的研究应致力于阐明NETosis在不同DKD患者群体中的特异性，优化靶向治疗策略，以期最终将这一新兴靶点转化为能够延缓甚至阻止DKD进展的有效临床方案。