p53通过TSC2/TFEB介导的细胞衰老程序驱动肺癌消退的机制研究

《Cancer Discovery》：p53 drives lung cancer regression through a TSC2/TFEB-dependent senescence program Open Access

本研究针对p53功能失活的肺癌治疗难题，由研究人员揭示了p53通过直接激活Tsc2抑制mTORC1、促进TFEB核转位的新型通路，进而诱导溶酶体基因表达、自噬和细胞衰老，最终通过巨噬细胞介导的癌细胞吞噬实现肿瘤消退，为p53靶向联合疗法提供了关键理论框架。

　　

通过小鼠和人类模型对肺腺癌(LUAD)中强效治疗反应的转录程序及后续效应进行解析，研究发现p53通过直接反式激活Tsc2（结节性硬化症复合物2亚基），导致mTORC1（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1）活性抑制和TFEB（转录因子EB）核内积累，进而触发溶酶体基因表达程序、自噬和细胞衰老。衰老的LUAD细胞分泌因子招募巨噬细胞，引发癌细胞吞噬作用和肿瘤消退。该分析揭示了p53在LUAD中治疗反应的复杂级联事件，为p53联合疗法的靶点选择提供了关键框架。