艾美珠单抗预防治疗对A型血友病患儿关节健康的三年中期分析：AOZORA研究安全性及疗效新证

《Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis》：AOZORA study: Three-year interim analysis of safety and joint health in pediatric people with hemophilia A receiving emicizumab prophylaxis

本研究聚焦A型血友病（PwHA）患儿关节健康长期数据缺乏的现状，由日本研究人员开展AOZORA IV期研究，通过3年中期分析评估艾美珠单抗（emicizumab）中长期安全性及关节健康。结果显示emicizumab安全性良好，无血栓事件，磁共振成像（MRI）证实关节病理改善，年化出血率（ABR）从3.6降至0.8，证实其可维持或改善患儿关节健康，为儿童血友病管理提供重要循证依据。

　　

对于A型血友病（hemophilia A）患者而言，反复的关节出血是困扰终身的梦魇。由于体内缺乏正常凝血所必需的凝血因子VIII（FVIII），轻微的磕碰就可能导致关节腔内出血。这些看似微小的出血事件若反复发生，会逐渐侵蚀关节软骨和滑膜，最终导致一种被称为血友病性关节病（hemophilic arthropathy）的严重并发症。患者不仅面临关节活动受限的困境，更常常被慢性疼痛所折磨，生活质量大幅下降。在儿童患者中，这一问题尤为严峻，因为关节的持续损伤可能影响其生长发育和长期活动能力。

传统上，预防性输注FVIII制剂是预防出血事件的主要手段。然而，这种治疗方案需要频繁静脉注射（尤其是对儿童而言难度较大），且并不能完全消除出血风险。更令人担忧的是，约20-30%的患者会产生FVIII抑制物（抗体），使得常规治疗失效。尽管艾美珠单抗（emicizumab）作为一种双特异性单克隆抗体，通过桥接激活的因子IX（FIXa）和因子X（FX）来模拟FVIII的凝血功能，已被证明能显著降低出血频率，但关于其长期使用对关节的保护作用，特别是对正处于生长发育关键期的儿童患者的关节健康影响，仍缺乏充分数据。

正是在这一背景下，由Midori Shima、Hideyuki Takedani、Kaoru Kitsukawa、Masashi Taki、Akira Ishiguro、Chiai Nagae、Azusa Nagao、Daisuke Nosaka、Yui Kyogoku、Hiroki Oki、Keisuke Iwasaki和Keiji Nogami等研究人员组成的团队，开展了名为AOZORA的长期研究。这项正在进行中的开放标签、IV期临床研究（日本临床试验注册号jRCT1080224629），旨在填补这一关键空白，评估艾美珠单抗在无FVIII抑制物的儿科A型血友病患者中的中长期安全性和对关节健康的影响。该研究的三年级中期分析结果已发表在《Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis》（RPTH）期刊上，为我们提供了宝贵的中期见解。

研究人员为开展此项研究，主要应用了以下几项关键技术方法：研究纳入了30名年龄在12岁以下的无FVIII抑制物的重度A型血友病患儿（队列来源包括初治和来自HOHOEMI研究的转换治疗者），采用开放标签的IV期临床研究设计，通过长期随访（计划总时长为6年）收集安全性事件数据，并综合运用磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）技术客观评估关节结构（如滑膜肥厚、含铁血黄素沉积等）的变化，同时采用国际公认的血友病关节健康评分（Hemophilia Joint Health Score, HJHS）这一标准化工具对关节功能进行量化评估，并采用统计学模型计算年化出血率（Annualized Bleeding Rate, ABR）以量化出血控制效果。

结果

安全性

艾美珠单抗的安全性特征在此次中期分析中得到了进一步确认。在截至每位参与者第145周的数据截止点时，未报告血栓性事件或血栓性微血管病变等严重安全性信号。这表明在中期时间范围内，艾美珠单抗在儿童患者中继续表现出良好的耐受性。

关节健康——磁共振成像评估

通过磁共振成像对关节健康状况进行的客观评估显示了积极结果。所有在基线时存在滑膜肥厚（synovial hypertrophy）和含铁血黄素（hemosiderin）沉积的关节，到第145周时，这些病理改变均得到缓解或改善。这一影像学证据直接表明，艾美珠单抗的预防治疗有助于逆转或遏制由出血引起的早期关节损伤。

关节健康——血友病关节健康评分（HJHS）评估

对关节功能的主观评估同样令人鼓舞。血友病关节健康评分（HJHS）的结果显示，从第1周至第145周，有18名参与者（占66.7%）的HJHS评分始终保持为0分（分数越低代表关节健康状况越好）。总体上，所有参与者的HJHS评分随时间推移未出现恶化的趋势，提示艾美珠单抗预防治疗能够有效维持关节的功能健康状态。

出血控制

出血率的分析为疗效提供了有力支持。基于模型计算的年化出血率（ABR）显示，针对需要治疗的出血事件，在开始艾美珠单抗预防治疗前，ABR为3.6（95%置信区间为2.04–6.46）；而在接受艾美珠单抗治疗后，ABR显著降低至0.8（95%置信区间为0.47–1.22）。这一数据证实了艾美珠单抗在中期时间范围内持续、有效的止血效果。

结论

这项AOZORA研究的三年级中期分析得出结论：艾美珠单抗在无FVIII抑制物的儿科A型血友病患者中继续显示出良好的耐受性，并且似乎能够维持甚至改善其关节健康。磁共振成像显示的关节病理改善、HJHS评分显示的关节功能稳定以及年化出血率的显著下降，共同构成了支持这一结论的证据链。这些中期结果为艾美珠单抗在儿童血友病患者中的长期应用提供了重要的安全性数据和关节保护效能的早期积极信号，强调了其作为预防治疗方案在保护儿童关节、预防远期残疾方面的潜在价值。研究将继续进行至6年，以提供更长期的随访数据。