通过原位生成的过氧三氟乙酸，三氟乙酸介导芳胺选择性氧化为硝基芳烃

《RSC Advances》：Trifluoroacetic acid-mediated selective oxidation of arylamines to nitroarenes via in situ formed peroxytrifluoroacetic acid

选择性氧化硝基芳烃的环境友好方法研究，采用30%过氧化氢和三氟乙酸溶剂，无需金属催化剂，通过硝基苯中间体实现高选择性氧化，产率达100%，适用于各类芳胺及药物分子。

　　在有机合成领域，选择性地将胺类化合物氧化为具有更高附加值的硝基化合物一直是一个备受关注的研究方向。然而，当前的氧化方法在选择性控制方面存在不足，同时催化剂的合成过程复杂且成本高昂，这在一定程度上限制了其在工业生产中的应用。针对这一挑战，研究团队开发了一种环境友好型的氧化策略，能够高效、选择性地将芳基胺氧化为硝基芳烃。该方法以30%的过氧化氢作为氧化剂，并利用三氟乙酸（TFA）同时作为溶剂和反应物，实现了过氧三氟乙酸（PTA）的原位生成，而无需添加任何金属或额外试剂。这种方法在氧化选择性和底物适用范围方面表现出色，能够高效地将多种电子富集或电子贫乏的芳基胺、二氨基芳香化合物以及药物分子转化为相应的硝基化合物，产率高达100%。此外，该反应的机理研究表明，其通过硝基苯中间体路径进行。

硝基芳烃是一类重要的有机化合物，广泛应用于医药、农药、炸药以及其他功能材料的合成中。硝基基团因其高度的可变性和多功能性，被认为是有机化学中最具潜力的官能团之一。然而，传统的硝化方法通常需要在剧烈的反应条件下进行，例如直接的亲电硝化反应，这不仅对反应条件要求苛刻，而且在官能团兼容性和区域选择性方面存在局限。为了解决这些问题，近年来出现了多种替代硝化试剂和方法，包括过渡金属催化的邻位硝化方法。这些方法虽然在一定程度上提高了反应的选择性，但往往仍然存在副产物较多、产率较低的问题。

为了进一步提升反应的绿色性和经济性，研究团队将目光投向了过氧化氢这一低成本、无毒的氧化剂。尽管过氧化氢本身氧化能力较弱，但通过与合适的催化剂或反应物结合，可以有效增强其氧化活性。在本研究中，发现三氟乙酸在与过氧化氢反应时，能够通过原位生成过氧三氟乙酸，从而实现对芳基胺的高效氧化。与以往的氧化方法相比，该方法具有显著的优势：不仅避免了金属催化剂的使用，还显著提高了反应的选择性和产率。此外，三氟乙酸的加入还能调节反应的路径，使反应更倾向于生成硝基化合物，而不是常见的亚硝基苯或偶氮苯等副产物。

在优化反应条件的过程中，研究团队发现，三氟乙酸的用量对反应的转化率和产率具有重要影响。当三氟乙酸的用量增加时，硝基化合物的产率也随之提高，而副产物的生成则相应减少。特别是当三氟乙酸作为溶剂使用时，反应能够在温和的条件下进行，产率可达100%。此外，反应温度的控制也对产物的选择性产生影响，40 °C被认为是最佳反应温度，而提高至60 °C则能进一步缩短反应时间，同时保持较高的产率和选择性。这一发现为反应的工业应用提供了更加实际的操作参数。

在底物适用性方面，该方法展现了广泛的适用范围。无论是含有电子富集基团（如甲基、甲氧基、乙基等）还是电子贫乏基团（如氯、溴、氰、磺酰胺等）的芳基胺，均能在该条件下被高效氧化为相应的硝基化合物。此外，二氨基芳香化合物的氧化也取得了良好的效果，能够生成多取代的硝基芳烃，如1,2,4-三硝基苯等。值得注意的是，即使在含有多个取代基的复杂分子中，该方法仍然表现出优异的官能团兼容性，能够顺利进行氧化反应，生成高纯度的硝基产物。

为了进一步验证该方法的适用性，研究团队还尝试将其应用于药物分子的后期修饰。例如，抗组胺药物美克洛波胺、DNA去甲基化剂普鲁卡因等分子均能在该条件下被氧化为相应的硝基化合物，产率分别为67%和95%。这表明该方法不仅适用于简单的有机分子，还能在药物合成中发挥重要作用。此外，研究团队还对关键的药物中间体进行了测试，如N-(4-氨基苯甲酰)-β-丙氨酸和2-氨基苯磺酰胺，这些分子均能被高效氧化，生成相应的硝基产物，进一步拓展了该方法的应用范围。

为了深入理解该反应的机理，研究团队进行了多种实验，包括自由基捕获实验和中间体检测实验。实验结果表明，该反应并不通过自由基路径进行，而是通过硝基苯中间体的生成实现。在反应过程中，过氧化氢与三氟乙酸反应生成过氧三氟乙酸，随后氧化芳基胺中的氮原子，生成苯胲和N-羟基-N-苯胲，再进一步脱水生成硝基苯中间体。最后，该中间体在三氟乙酸的催化下被氧化为最终的硝基芳烃产物。这一机理的发现为理解该反应的反应路径提供了重要的理论依据，也为未来的研究提供了新的方向。

综上所述，该研究成功开发了一种温和、高效且选择性优异的氧化方法，能够将多种芳基胺转化为硝基芳烃。该方法利用30%的过氧化氢作为氧化剂，三氟乙酸作为溶剂和反应物，实现了过氧三氟乙酸的原位生成，避免了金属催化剂的使用，从而提高了反应的环保性和经济性。此外，该方法在底物适用性方面表现出色，能够处理多种复杂的有机分子，包括二氨基芳香化合物和药物分子。研究团队还通过实验验证了该方法的机理，并发现其通过硝基苯中间体路径进行，这为未来的应用提供了坚实的理论基础。该方法不仅为有机合成领域提供了新的工具，也为绿色化学的发展做出了重要贡献。