儿童肌张力障碍持续状态中苍白球内侧部β波段活动异常的生物标志物研究

《Nature Communications》：Status dystonicus is a distinct state characterized by pallidal beta-band activity

本研究针对儿童肌张力障碍持续状态（SD）这一危及生命的运动障碍急症，通过分析苍白球内侧部（GPi）深部脑刺激（DBS）植入患者的局部场电位（LFP），发现SD期间GPi的β波段（12.5-30 Hz）振荡活动（周期性成分峰值功率和爆发振幅）显著升高，且与生活质量（PedsQL）负相关。该生物标志物独立于患者 demographics 和镇静药物，并呈现昼夜节律性。机器学习模型可区分SD与非SD状态，为未来开发自适应DBS（aDBS）治疗SD提供了潜在的神经生理学基础。

　　

想象一下，一种罕见的神经系统疾病突然发作，导致患者全身肌肉不受控制地剧烈扭动，这种状态可能持续数小时甚至数天，不仅带来极度的痛苦，还可能引发呼吸衰竭、脱水、横纹肌溶解等危及生命的并发症。这就是肌张力障碍持续状态（Status Dystonicus, SD），一种罕见但极其凶险的儿科神经系统急症。对于患有严重肌张力障碍的儿童来说，SD是他们最可怕的噩梦。目前，临床医生主要依赖观察症状和评分量表（如Burke-Fahn-Marsden肌张力障碍评定量表运动分量表，BFMDRS）来判断病情，但缺乏客观、定量的生物学指标来精准界定SD的发生、评估其严重程度或预测其转归。这种生物标志物的缺失，也阻碍了像自适应深部脑刺激（aDBS）这样的精准治疗方案的发展。为了揭开SD的神经机制，寻找可靠的生物标志物，一个研究团队将目光投向了大脑深处的一个结构——苍白球内侧部（Globus Pallidus interna, GPi）。

GPi是大脑基底节环路中的关键输出核团，也是治疗多种运动障碍（包括肌张力障碍）的深部脑刺激（Deep Brain Stimulation, DBS）的重要靶点。研究人员推测，SD状态下GPi的神经活动很可能发生了特征性的改变，这些改变或许能被植入的DBS电极所记录到的局部场电位（Local Field Potential, LFP）捕获。为此，研究人员在《Nature Communications》上发表了一项研究，他们利用一组罕见的接受了GPi-DBS治疗的儿童SD患者队列，长期记录了他们在SD发作期和相对稳定期（非SD期）的GPi-LFP，旨在回答几个核心问题：SD状态下GPi的神经电活动有何特征？是否存在特异性的生物标志物？这些标志物与患者的临床状况（如生活质量）有何关联？它们是否具有动态变化规律？

为了回答这些问题，研究人员开展了一项前瞻性研究。他们招募了10名患有药物难治性SD的儿科患者，这些患者均接受了双侧GPi-DBS手术植入。研究利用植入的Percept PC脉冲发生器记录GPi的LFP信号。分析涵盖了SD期和非SD期的LFP数据，关键方法包括：功率谱密度（PSD）分析以评估不同频率波段（如θ、α、β波段）的神经活动强度；使用FOOOF（Fitting Oscillations & One Over f）算法将LFP信号分解为周期性（振荡性）成分和非周期性（背景性，1/f-like）成分，分别考察振荡活动（如β波段的峰值功率和峰值频率）和背景神经活动（偏移量和指数）；β波段爆发（Burst）活动分析，包括爆发振幅、持续时间和爆发率，并研究爆发振幅与持续时间的关系；通过广义线性混合效应模型（GLMM）分析LFP指标与临床评分（如儿科生活质量量表PedsQL和BFMDRS）的关联；对一名患者长达数月的窄带β波段功率数据进行昼夜节律分析；以及使用机器学习（随机森林）模型基于LFP的PSD特征对SD和非SD状态进行分类。

GPi局部场电位功率谱密度在SD期间增强

研究人员首先观察了所有参与者在SD和非SD状态下的LFP平均功率谱密度。他们发现，在SD期间，GPi的LFP在多个频率范围内表现出更高的功率，特别是在β波段（13-30 Hz）尤为明显。

SD期间GPiβ波段周期性活动增加，非周期性活动降低

为了精确区分振荡活动和非振荡背景活动，研究人员应用了FOOOF算法。分析表明，SD期间LFP功率谱中周期性成分的β波段峰值功率显著增加。相反，代表非振荡背景活动的非周期性成分（包括偏移量和指数）在SD期间显著降低，表明SD期间GPi的β波段活动增强主要源于周期性振荡活动的增加，而非背景活动的普遍升高。

校正后<0.001）（左图；n=183）。这可以通过所有参与者/记录中周期性成分峰值功率的增加（p_校正后=0.007）来解释（右图；n=183）。C 在所有参与者/记录中，非SD期间的非振荡性非周期性活动增加，表现为非周期性指数（左图；p_校正后<0.001, n=183）和偏移量（右图；p_校正后<0.001, n=183）的增加，进一步证明SD期间β波段活动的增加是由于振荡活动所致。D 对每个同时拥有SD和非SD记录的参与者，显示了每个LFP指标在SD与非SD期间的比较。红色面板（深红：p<0.01；浅红 p<0.05）代表SD期间该指标显著增加，绿色（深绿：p<0.01；浅绿 p<0.05）代表显著减少，白色代表SD期间无显著变化。所有统计比较均使用Mann-Whitney U检验进行，并经过Bonferroni多重比较校正。在所有显示的箱线图中，每个箱子的中心线是中位数，箱边界代表从第一四分位数到第三四分位数的四分位距（IQR），须线延伸至箱子边缘1.5倍IQR内的最远数据点，而须线之外显示的数据点代表异常值。Arb.u. 任意单位, LFP 局部场电位, SD 肌张力障碍持续状态。**p< 0.01. *p< 0.05。'>

SD期间GPiβ波段爆发振幅及振幅-持续时间关系增强

SD期间β波段振荡活动的增加是由β波段爆发活动驱动的。分析显示，与非SD期相比，SD期间β波段爆发的平均振幅显著升高，但爆发的平均持续时间和爆发率（每分钟爆发次数）没有显著差异。更重要的是，SD状态下，爆发振幅与持续时间之间的相关性更强，即对于相同持续时间的爆发，SD期的振幅更高，且SD期的基线爆发振幅也更高。这表明SD状态下的爆发活动具有“振幅更强”的特征。

GPiβ波段活动与生活质量恶化相关

研究人员利用前瞻性收集的生活质量数据（PedsQL）发现，频带受限的β波段功率与较差的儿科生活质量显著负相关，即β波段功率越高，生活质量评分越低。这种关联是β波段特异性的，在其他频带（如α、θ波段）未观察到类似关联。值得注意的是，传统的BFMDRS评分既与生活质量无关，也与任何频带的LFP活动无关，突显了LFP生物标志物在评估SD患者真实生活体验方面的潜在优势。

GPi窄带β波段活动在SD期间表现出相似的昼夜周期性但改变的功率动态

通过对一名患者长达91天的连续窄带β波段记录进行分析，研究人员发现，表征肌张力障碍状态的β波段LFP活动受昼夜节律调节，在SD和非SD状态下均表现出显著的昼夜周期性，但SD期间无论是白天（12:00-19:00）还是夜间（21:00-06:00）的β波段功率均显著高于非SD期。此外，SD期间白天功率的平均比例性增加更大。

校正后<0.001, n=4115）和夜间（p_校正后<0.001, n=5386）β波段功率显著更高（Mann-Whitney U检验，经Bonferroni多重比较校正）。C 从白天到夜间的功率比例变化在SD中更大（p_校正后=0.007, n=9501；Mann-Whitney U检验）。在箱线图中，中心标记表示中位数，边缘表示分布的第25和第75百分位数，须线表示每个半球的的最小和最大值。Arb.u. 任意单位。SD, 肌张力障碍持续状态。**p<0.01. *p<0.05。'>

机器学习模型根据LFP PSD对SD和非SD状态进行分类

作为未来SD的aDBS范式的概念验证，研究人员评估了LFP是否可用作特征来训练机器学习模型以分类相应的肌张力障碍状态（SD vs. 非SD）。随机森林分类器使用留一患者交叉验证（LOPOCV），取得了0.76的受试者工作特征曲线下面积（AUROC），表明LFP特征在不同患者间具有一定的泛化能力，可用于状态区分。

本研究通过分析罕见且严重的儿童SD患者的GPi-LFP，首次系统地揭示了SD的神经生理学生物标志物。主要结论包括：1）GPi的过度β波段振荡活动是SD的标志性特征，表现为周期性成分功率和爆发振幅的显著增加，而非周期性背景活动降低；2）这种β波段活动的增强与患者生活质量的恶化显著相关，且这种关联是β波段特异性的，而传统的BFMDRS评分则未显示出与LFP活动或生活质量的关联；3）β波段活动受昼夜节律调节，但在SD期间整体功率水平更高，且白天的相对增幅更大；4）基于LFP的机器学习模型能够有效区分SD与非SD状态。

这项研究的意义重大。首先，它提供了SD作为一种独特临床神经状态的客观电生理证据，将SD与基线肌张力障碍状态区分开来。其次，所发现的GPi β波段活动生物标志物为SD的客观评估、严重程度分级和疗效监测提供了新的工具。更重要的是，这些发现为未来开发针对SD的aDBS疗法奠定了坚实的基础。通过实时感知GPi的β波段活动，aDBS系统有可能在SD发作早期自动调整刺激参数，从而实现更精准、及时的治疗干预，有望改善这类危重患儿的预后。此外，研究结果提示神经活动指标（如LFP）可能比某些传统临床量表更能反映患者的真实生活体验，这对于儿科罕见病，尤其是像SD这样的急重症的结局评估具有重要启示。尽管SD罕见，但这项研究为理解其病理生理机制和开发新型治疗策略迈出了关键一步，展示了颅内神经信号记录在揭示神经系统疾病状态和推动精准神经调控治疗方面的巨大潜力。