细胞色素bc1抑制剂在未来结核病治疗方案中的关键作用及临床前研究突破

《Nature Communications》：The role of cytochrome bc1 inhibitors in future tuberculosis treatment regimens

本刊推荐：为解决耐多药结核病(MDR-TB)治疗中氟喹诺酮类耐药和利奈唑胺毒性等问题，研究人员开展细胞色素bc1抑制剂联合治疗方案研究。通过小鼠复发模型证实，JNJ-2901等抑制剂与BPaC方案联用可使复发率降至0%，且临床分离株对bc1抑制剂敏感性显著高于实验室菌株。该研究为开发≤2个月的超短程结核病方案提供新策略，发表于《Nature Communications》2025年第16卷。

　　

结核病至今仍是全球传染病死亡的首要原因，每年导致超百万人死亡。尽管现有治疗方案不断优化，但耐多药结核病(MDR-TB)的蔓延和长达数月的治疗周期依然构成重大挑战。氟喹诺酮类耐药和利奈唑胺的骨髓抑制等毒性反应，迫使医学界急需寻找新型作用机制(MoA)的药物和更优化的联合方案。

在这项发表于《Nature Communications》的研究中，国际团队将目光投向结核分枝杆菌呼吸链的关键环节——细胞色素bc₁复合物。该靶点抑制剂Telacebec(Q203)此前已通过IIA期早期杀菌活性(EBA)试验验证，但其在完整治疗方案中的定位尚不明确。研究人员通过系列小鼠复发模型评估了bc₁抑制剂在MDR-TB和药物敏感结核病(DS-TB)治疗方案中的价值，并意外发现临床分离株对该类药物的敏感性远超实验室常用菌株。

关键技术方法包括：建立结核分枝杆菌H37Rv和Erdman株的小鼠感染模型，通过肺部菌落形成单位(CFU)计数和停药后复发率评估药效；采用微量肉汤稀释法测定最低抑菌浓度(MIC₉₀)和最低杀菌浓度(MBC_99.9)；使用全基因组测序(WGS)分析耐药突变；药代动力学(PK)研究采用LC-MS/MS进行非房室模型分析。临床分离株来源于马拉维Karonga队列和比利时BCCM/ITM保藏中心。

细胞色素bc抑制剂作为MDR-TB治疗方案的替代伙伴药物

在Study A中，BPaCJ方案(贝达喹啉+pretomanid+氯法齐明+JNJ-2901)表现出卓越的灭菌效果，8周治疗后将复发率降至33%，显著优于BPaL方案(87%)。Study B进一步验证了氯法齐明的关键作用，BPaCJ在12周时实现0%复发，而BPaL方案仍有27%复发率。值得注意的是，含莫西沙星的BPaMJ方案复发率高达100%，提示bc₁抑制剂与氯法齐明具有协同作用。

细胞色素bc抑制剂的灭菌潜力在替代给药方案中的体现

Study D创新性地采用两阶段治疗方案：前8周使用BPaL强化治疗，后续8周仅用BJ(贝达喹啉+JNJ-2901)巩固。结果显示BPaL/BJ方案在12周时实现微生物学治愈，与BPaL/BPa方案效果相当，表明bc₁抑制剂在巩固期可替代pretomanid，为长效注射剂型开发提供依据。

包含细胞色素bc抑制剂可实现治疗缩短

Study E针对DS-TB的超短程方案发现，BCZT方案(贝达喹啉+氯法齐明+吡嗪酰胺+Telacebec)治疗8周即可实现0%复发，而标准HRZE方案需要20周。特别值得注意的是，CZT方案将复发率从100%(CZ)降至0%(p<0.0001)，证明bc₁抑制剂能显著增强吡嗪酰胺的杀菌活性。

细胞色素bc抑制剂对临床分离株的敏感性增强

研究团队发现实验室常用的H37Rv菌株可能低估了bc₁抑制剂的真实效力。针对临床分离株的MIC₉₀测定显示，JNJ-4052对临床菌株的活性比H37Rv高10倍以上。动物实验证实，JNJ-4052治疗临床分离株N1283感染的小鼠，肺部菌载量降低1.6 log₁₀(p<0.01)，而对照菌株仅呈现抑菌效果。这种差异可能与临床分离株细胞色素bd氧化酶基础表达水平较低有关，使其更依赖bc₁通路进行呼吸。

研究结论指出，细胞色素bc₁抑制剂通过靶向呼吸链关键节点，与贝达喹啉等氧化磷酸化抑制剂产生协同效应。其在延续阶段的灭菌活性支持开发两阶段治疗方案，有望将DS-TB治疗缩短至2个月内。值得注意的是，针对临床分离株的增强活性提示未来药物开发应更多采用临床菌株进行评价。该研究为应对氟喹诺酮耐药和利奈唑胺毒性提供了新思路，bc₁抑制剂有望成为未来结核病治疗方案的核心组件。

尽管研究存在样本量有限、未设置单药对照组等局限，但多项实验一致表明bc₁抑制剂的治疗缩短潜力。作者建议后续研究可采用DiaMOND分析法快速筛选最优组合，并通过病例模型验证对持留菌的活性。这些发现不仅对结核病治疗有重要意义，也为Telacebec治疗布鲁里溃疡和麻风病等分枝杆菌感染疾病提供了理论依据。