基于主体建模模拟美沙酮处方与药房配药对纽约州阿片类药物治疗与过量的影响研究方案

本文为美国国立卫生研究院（NIH）资助的基于主体建模（ABM）研究方案，旨在模拟不同美沙酮治疗（MT）递送政策（如阿片类药物治疗项目（OTP）专营、成瘾专科医生处方+药房配药、全科医生处方+药房配药）对纽约州（NYS）阿片类药物使用障碍（OUD）患者治疗启动、维持及过量结局的潜在影响。研究通过学术-政府合作及专家咨询委员会（EAB）指导，旨在为优化MT政策、减少过量死亡提供关键证据。

　　

引言：扩大美沙酮治疗以应对美国过量危机

美国持续的过量危机每年导致超过8万人死亡，扩大阿片类药物使用障碍（OUD）的有效治疗迫在眉睫。美沙酮（Methadone）作为一种长效阿片受体激动剂，被证实可有效减少非法阿片类物质使用并将过量风险降低50%以上。然而，美沙酮治疗（MT）在美国利用率极低，2020年仅有约31万OUD患者接受MT，而估计患者总数达760万。随着非法阿片类物质供应几乎完全转向芬太尼（Fentanyl），对MT的需求更为迫切，因为芬太尼使用者或更严重OUD患者报告称美沙酮比其他药物（如丁丙诺啡Buprenorphine）更有效。

尽管呼吁扩大MT以降低过量风险，但美国的MT监管框架和递送系统严重限制了其可及性。与可在办公室开具处方并在药房配发的丁丙诺啡不同，用于OUD的美沙酮只能通过阿片类药物治疗项目（OTP）获得。美国缉毒局（DEA）和药物滥用与心理健康服务局（SAMHSA）的严格法规使得建立新的OTP十分困难，加之州和地方法律的额外限制，导致美国80%的县没有OTP，农村地区患者面临更长的通勤时间。此外，OTP系统本身对治疗启动和维持构成障碍，其惩罚性规定（如近乎每日到访、强制药物检测和咨询）以及污名化环境，尤其对少数族裔和低收入群体患者造成沉重负担，加剧了健康差异。

替代性美国政策可将MT扩展至办公室处方和药房配药，但需要证据为决策提供依据。近年来，美国政策制定者开始考虑改革MT递送系统，例如《现代化阿片类治疗准入法案》（MOTAA）提议允许医生处方和药房配发美沙酮。加拿大、澳大利亚和英国等国家已采用结合医生处方、药房配药和专业诊所的模式，被证明安全有效。然而，美国从未大规模引入办公室美沙酮处方，亟需研究来量化不同MT递送模式对OUD治疗和过量结局的影响，特别是跨不同社会人口学亚组的影响。

先进的计算模型研究有助于模拟替代性美沙酮政策对健康结局的影响。在无法进行随机对照试验的情况下，复杂系统科学工具如基于主体建模（ABM）可以模拟真实世界的复杂性。ABM创建由异质主体（即个体）、其社交网络和环境（如医疗服务）组成的计算机表示。主体被赋予基于真实世界数据和概率的特征与参数，这些特征和参数影响其行为以及与环境和彼此的互动。ABM的随机性允许观察潜在人口水平趋势的变异性，并可以结合可能影响治疗结局的其他因素（如患者/提供者对MT的采纳程度）。由于ABM包含人口的人口统计学和地理特征，因此可以评估不同人群组的健康结局。本研究协议描述了一种新型ABM——模拟美沙酮处方和药房配药对阿片类治疗和过量的影响（SIMPOD）的设计与开发，旨在比较纽约州替代性MT递送情景的潜在结局。

材料与方法

伦理声明

纽约大学朗格尼医学中心机构审查委员会审查了本研究，并根据联邦法规豁免4判定其豁免于人体研究对象研究。

研究背景

本研究旨在局部模拟替代性MT政策在纽约州（NYS）的潜在影响。纽约州的过量死亡率与全国平均水平相似，并且在种族、地理和社会经济方面具有多样性。近四分之一的纽约州人口居住在农村县，这些地区对OTP的可及性较差。该模型专门针对最初为NIH HEALing Communities倡议建模研究校准的16个纽约州县。这些县代表了多样化的过量和治疗环境，包含同等数量的城市和农村县，因此能够代表一系列干预动态。模型有意排除了纽约市，因为其OTP高度集中，在美国属于特例。

州政府合作者与专家咨询委员会

鉴于本研究旨在为现实世界的MT政策和实践决策提供信息，研究设计与纽约州成瘾服务与支持办公室（OASAS）直接合作进行，该机构负责监管和监督全州特许治疗机构的物质使用障碍服务，包括MT。研究采用多主要研究者（mPI）模式，涉及学术负责人（Krawczyk）和政府负责人（Jordan），共同就研究方向和目标做出决策。此外，本研究由一个八人组成的专家咨询委员会（EAB）指导，以确保ABM反映最可能的情景和紧迫的政策问题。委员会特意包括了具有MT亲身经历和生存经验的人士，以及在倡导美沙酮患者和药物使用者需求的组织中担任领导职务的人士。其他成员包括在州政府角色中监督OUD治疗的个人、在成瘾医学和治疗委员会中担任领导职务的个人，以及在OUD政策、经济学和/或模拟建模方面具有专业知识的个人。委员会在研究期间每年召开两次会议，就模型结构、输入参数和采纳杠杆提供建议，帮助解释研究结果和影响，并为确保研究触及广泛受众（包括直接受影响的社区）的传播策略提供信息。

模拟政策情景概览与研究目标

本研究的总体目标是比较替代性MT递送政策情景对OUD治疗和过量结局的潜在影响。研究将重点关注三种具体的政策情景：

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  情景A：仅限OTP（参照）。假设当前MT格局无变化。OTP是MT的唯一提供者/配发者。
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  情景B：成瘾专科医生处方。假设2024年MOTAA法案提出的MT格局，即OTP和成瘾医学委员会认证的提供者作为MT的主要处方者，允许通过OTP和社区药房配发。将使用持牌成瘾医学和成瘾精神病学委员会认证提供者的注册库来模拟哪些提供者可能采纳MT处方。
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  情景C：全科医生处方。假设MT格局中，OTP和任何拥有有效DEA注册的医疗提供者都可以处方MT，通过药房和OTP配发。这一情景反映了某些倡导团体支持的更激进的MT扩展。将使用关于获得丁丙诺啡豁免的提供者和目前处方丁丙诺啡的非OTP专业治疗项目的数据来模拟最可能采纳MT处方的全科医生。

对于每种情景，将模拟不同的政策以及随后美沙酮处方和配发接入点如何影响MOUD启动和一年维持率、阿片类物质致命和非致命过量，以及这些结局在不同社会人口学群体和农村与城市县中的差异体验。

模型设计

ABM结构和关系源自一个概念模型，描述主体（即OUD个体）如何从“未治疗”状态过渡到进入和/或维持MOUD治疗，以及每种状态如何影响致命和非致命阿片类物质过量风险。ABM能够表征复杂且可修改系统的元素及其之间的相互作用，而不是检查孤立静态系统的特征。该模型结构改编自先前的纽约SiCLOPS ABM，并整合了关于MT可及性和配发的新信息，模拟了图中实线表示的现有情景（从未治疗到OTP）和基于替代政策的虚线表示的假设情景（从未治疗到办公室MT与药房配发）。考虑到在制定政策决策时评估美沙酮风险的重要性——特别是不同MT环境下潜在的转移或过量风险——模型还将模拟不同MT环境下潜在的转移及随后的过量风险。丁丙诺啡和缓释纳曲酮（Extended-release naltrexone）的可及性和使用将作为治疗环境和过量风险调节剂的重要组成部分纳入模型。将通过常见的个体（如人口统计学）和环境因素（如到MT提供者和药房的距离）模拟OUD治疗利用和阿片类物质过量。每个目标结局将使用纽约州的多个行政数据源进行校准如下所述。尽管此类模型可能变得复杂，但将使用标准的概述、设计概念和细节（ODD）协议来清晰描述模型的结构、设计和功能，以确保透明度和可重复性。

数据来源

将使用多个数据源来模拟每种情景下的MT接入点，以及参数化和校准模型。数据源的选择旨在为正在建模的16个纽约州县提供最细粒度和具体的估计值。考虑到考虑个体居住地到治疗地距离及其对不同政策情景下MT可及性差异影响的重要性，将使用由本项目合著者开发的开源RTI SynthPop合成人口数据集，该数据集包含代表真实个体的个体水平数据，具有每个美国家庭内空间明确的记录。同时，将利用由本研究合著者开发的纽约州县OUD患病率的贝叶斯证据合成衍生估计值，来估计每个县合成主体人群中OUD按性别和年龄组的分布。只要可能，将分析来自纽约州的行政本地数据，为模型输入和校准目标提供信息。例如，为了得出最能反映纽约州人口的启动和维持概率，将使用OASAS收集和维护的行政数据中的MT启动和维持的个体水平去标识化数据。当无法获得本地纽约州数据时（例如，关于美沙酮转移的估计值），将依赖同行评审文献和系统评价/荟萃分析。在报告研究结果时，将共享所有模型输入值以确保可重复性和透明度。

ABM参数化、校准与验证

收集所有数据源后，ABM中的每个实体和关系必须在模型初始化时分配一个静态或动态参数，该参数可能依赖于其他模型参数。物理环境将使用地理信息系统（GIS）形状文件表示，该文件将主体地理定位在家庭、OTP、办公室成瘾治疗提供者和药房内。这将允许我们模拟不同政策情景下到美沙酮处方者和配发者的可修改距离。主体的模拟将反映每个县按性别和年龄组划分的OUD个体人口。此外，主体将根据基本特征（如年龄、性别、种族/民族）和动态特征与行为（如死亡、出生、转移、距离）具有不同的MOUD启动/维持和阿片类物质过量概率，这些概率源自条件概率分布，并在模型运行的每个时间步基于模拟情景进行更新。个体的特征及其参数将尽可能源自纽约州县特定的多个数据源，以及在本地数据不存在或不可用时源自先前的研究结果。模型对每个目标的估计值将进行校准，以匹配年度县级数据点的趋势。在操作实验参数之前，将对模型进行验证，以确保主体的动态互动能够基于经验数据重现可观察到的现象（例如，过量、治疗进入）。首先，将测试主体人口的出生、死亡和迁移动态是否与纽约州的生命统计和居住稳定性相符。第二，将在当前政策条件（“仅限OTP”）下预测的结果（MOUD启动、维持、非致命和致命阿片类物质过量）的时间趋势与使用纽约州2019年至2023年数据的经验估计值进行比较。将相应进行校准以匹配观察到的目标。第三，将确定变化关键参数的影响，以测试模型对模型假设变化的稳健性。在整个校准和验证过程中，将定期在我们的团队成员和专家咨询委员会中进行定性评估，以确保模型有意义地代表现实世界的动态。ABM将使用NetLogo v.6.4.0编写和校准，为模型输入提供信息的分析将使用R（版本4.4.3）进行。

模拟每种政策情景下的健康结局

一旦ABM被校准以模拟观察到的现象，将修改ABM环境中的元素以模拟拟议的MT政策情景，反映不同的MT地理接入点。将在不同政策情景下模拟五年期间（2019–2024）的以下健康结局：

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  MT启动：为了模拟MT启动的变化，将根据社会人口统计学特征和到处方接入点（如OTP/办公室提供者）的邻近度，在主体中模拟MT启动。将结合使用OASAS数据和关于OUD患病率的合成人口模拟数据，基于到OTP的驾车距离来估计启动率。还将结合科学文献中关于MT驾车时间与治疗利用之间关系的估计值，以模拟随着到处方点距离的变化，启动率可能如何变化。
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  MT维持：为了模拟MT维持的变化，将根据社会人口统计学特征和到配发接入点（如药房配发）的邻近度，在主体中模拟MT维持。将使用当前OASAS关于基于到OTP驾车距离的维持率数据，来模拟随着到配发点距离的变化，维持率如何变化。将进一步用已发表文献中的估计值（例如，临床试验中OTP与办公室MT患者的相对维持率）来补充州数据。
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  美沙酮转移：为了模拟美沙酮转移的变化，将结合基于现有文献研究的按治疗地点类型划分的转移可能性和随后过量风险的估计值，这些文献已由我们团队最近进行的叙述性综述综合。
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  致命过量和非致命过量住院：将使用关于启动、维持和转移的研究结果来估计非致命阿片类物质过量住院率和阿片类物质过量死亡率的变化。这些比率将考虑MT启动和维持的变化，结合已知的MT使用对过量风险降低的估计值，并假设其他现有阿片类物质过量干预措施（如丁丙诺啡、缓释纳曲酮和纳洛酮Naloxone）的可用性恒定。这些估计值还将结合任何由基于MT可及性变化的估计转移所带来的过量风险增加。
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  估计不同社会人口学群体间的差异：对于每个结局，将按主体社会人口学特征（如年龄、性别、种族/民族）和县的农村与城市地理（基于纽约州农村定义）分层分析，以估计每种情景对不同人口群体的差异效应，并评估哪些情景导致健康差异增加或减少。

考虑政策采纳与影响的不确定性

在尚未在美国实施的假设性政策情景B和C中，对于办公室提供者和药房对MT的采纳率存在很大程度的不确定性。例如，即使法律允许，也可能并非所有提供者都会成为MT处方者，也并非所有药房都会成为MT配发者。对于在新政策情景下有多少比例的患者有资格获得办公室美沙酮处方也存在不确定性。为了模拟这种不确定性，将建立多个“杠杆”，允许我们在各种采纳和吸收情况下估计结局。这将有助于确定具有最大过量减少效益的实施情景。例如，将首先开发“理想”情景，其中所有符合条件的提供者和药房都参与MT处方和配发，然后模拟基于较低采纳情景（例如，只有25%的药房配发MT）下，额外接入点带来的任何益处减少的程度。类似地，将基于所有患者与仅部分患者（例如，治疗3个月以上的患者）有资格获得办公室美沙酮处分的替代政策情景模拟差异结局。此外，由于美国没有办公室MT用于OUD，我们没有关于办公室MT相对于OTP可能如何差异影响启动和维持的本地估计值。因此，将首先假设基于到接入点行程时间的MT启动和维持相似，然后模拟如果患者的启动和维持率基于治疗环境改善或恶化，结局将如何变化。对于所有关于采纳程度或影响的建模决策，将依赖来自美国及其他地方的已发表同行评审文献，以及政府合作伙伴和专家咨询委员会的反馈，以确保建模假设和范围反映现实且得到充分支持的情景。

状态与时间线

截至2025年9月提交本手稿时，已开始收集将为我们的参数和校准目标提供信息的数据源和科学文献。预计数据收集将于2025年底完成，校准和验证将于2026年初进行。该模型的主要结果预计在2026年6月/7月得出，传播活动将在2026年剩余时间进行。

讨论

我们的研究展示了计算机模拟模型如何被设计用于直接指导那些尚未获得现实世界结局数据的政策决策。事实上，ABM已成功用于指导从传染病、暴力到过量等各种问题的政策和规划，但据我们所知，尚未有研究模拟替代性MT政策对健康结局的影响。本研究将应用ABM方法，使用特定于当地环境和人口的数据来模拟各种MT政策情景。此外，我们的模型将内置杠杆来模拟替代性MT护理模式的各种采纳和吸收水平，这可以在新政策生效时（如果生效的话）指导实施工作以实现最佳结局。

本项目成功为美国围绕MT的政策对话提供信息的关键在于我们能否有效地将研究结果传播给广泛的受众，包括直接受影响的患者群体、州和联邦政策制定者、成瘾治疗提供者和项目，以及广大公众（对后者而言，MT仍然是一个高度争议的话题）。除了通过同行评审出版物和会议传播研究结果外，我们还将创建一个与纽约州OASAS网站链接的公共仪表板，允许感兴趣的个人和政策制定者在可变的政策和采纳情景下观察模拟结局。一旦仪表板创建完成，我们还将通过药物政策邮件列表、药物使用者倡导团体、成瘾护理和MT提供者协会，通过网络研讨会和有针对性的外展活动，进行多项传播研究结果的努力。最后，我们将在未来的研究中继续推进这项工作，将模型扩展和复制到具有独特过量和OUD治疗特征的其他州和不同司法管辖区，并随着过量危机和优先事项的演变更新我们的模型。

本研究存在多项局限性。首先，我们的模型仅限于基于本地数据模拟替代性MT政策在纽约州16个县的影响，研究结果可能不易推广到其他环境。然而，建模的关系（例如，基于治疗环境的阿片类物质过量风险、地理可及性对MT启动的影响、转移可能性）并非纽约州独有，因此研究结果可能仍对其他司法管辖区和关于该主题的全国性对话具有参考价值。第二，虽然我们将利用关于我们感兴趣结局的丰富本地数据，包括治疗利用和过量数据，并依赖广泛的同行评审文献为我们的模型参数提供信息，但一些数据和估计值可能无法获得或不一定能转移到我们的本地背景和情景中。在可能的情况下，我们将进行敏感性分析以考虑我们估计值和假设的不确定性。第三，虽然我们的模型将由最新数据和校准目标提供信息，但过量危机正在迅速演变，过量风险和治疗成功可能取决于非法市场的变化以及队列效应和规范。我们将在研究期间更新我们的模型，使用新出现的数据来校准目标，并包括额外的模型组件以提高性能。最后，MT环境极其复杂，治疗利用、结局和风险是多因素的，取决于各种个体、实践和结构层面的因素。鉴于我们的目标是高效生成和传播研究结果以指导及时的政策决策，我们无法模拟所有这些复杂性，必须为了在短时间内建立一个简约的模型而做出简化假设。尽管如此，所有决策都将由我们的专家团队和专家咨询委员会仔细指导，以确保建模输入有证据支持，并经过校准和验证，以保证稳健性并反映现实世界的情景和结局。

结论

MT改革在美国早已过时，但正确的方向仍然是政策制定者、治疗提供者和患者倡导团体之间激烈辩论的话题。当前的模拟项目有潜力生成定量数据，从而超越意识形态和观点为这些决策提供信息。这项努力成功的关键在于我们独特的学术-政府合作伙伴关系以及我们有目的地整合了生活经验、政策和成瘾医学反馈。没有这样的合作和有意为之的传播计划，模拟研究有可能仅仅是一种智力上和学术上的练习，对公共卫生政策或实践的影响值得怀疑。随着国家继续应对每年数万例与阿片类物质相关的过量事件，希望我们的ABM研究结果能够为国家和地方讨论提供信息，以促进基于证据的政策，实现最大程度的过量减少和健康改善。

致谢

研究团队感谢我们专家咨询委员会的参与者们对这项研究持续提供的反馈和贡献。