基于转录组学预测代谢偏好的数据驱动方法：代谢特征与基因表达谱的整合分析

《Biochemistry and Biophysics Reports》：Predicting metabolic preferences through transcriptomics: a data-driven approach to align metabolic signatures with gene expression profiles

本研究针对离体模型系统缺乏体内代谢网络支持的问题，通过整合动静脉代谢通量数据和转录组数据，探索了器官特异性代谢特征与基因表达谱的关联。研究发现不同组织具有独特的代谢特征，但这些特征不能直接通过代谢基因表达谱预测，揭示了哺乳动物代谢调控的复杂性，为优化离体模型代谢支持策略提供了重要参考。

　　

在生命科学研究中，离体模型系统如细胞培养和离体器官灌注被广泛应用，但这些系统缺乏体内复杂的代谢网络支持。哺乳动物体内各器官通过精细的代谢分工和代谢物交换维持能量稳态，而离体系统则需要外源性代谢底物管理。不当的代谢支持会导致细胞应激、非生理性行为，进而影响研究结果的临床转化性。因此，了解组织和细胞在体内的特异性代谢偏好，对于优化离体实验条件至关重要。

然而，体内器官和细胞特异性代谢偏好的研究仍不充分，部分原因是获取生理状态下代谢通量数据的技术挑战。动静脉（AV）采样虽然能够捕获全器官水平的代谢通量，但该方法技术难度大，且不适用于简化的实验模型。因此，寻找能够通过常规分析技术测量的代谢替代标志物具有重要意义。

发表在《Biochemistry and Biophysics Reports》上的这项研究，旨在探索基因表达谱是否能够预测器官特异性代谢特征。研究人员假设，器官特异性代谢特征（即代谢通量）能够通过器官特异性基因表达差异反映出来。虽然转录组调控是非急性过程，不能反映急性代谢调节，但可能预测在接近稳定状态下的"基线"代谢特征。

研究团队采用了多学科交叉的研究方法，主要包括：1）整合已有的人类和猪的动静脉代谢通量数据，定义器官特异性代谢特征；2）从GTEx数据库获取人类组织转录组数据，筛选387个代谢相关基因；3）运用主成分分析、基因集富集分析和决策树模型等多种生物信息学方法，系统比较代谢通量与基因表达的关系。

3.1. 动静脉数据比较显示人和猪的不同组织具有独特模式

通过分析骨骼肌、心脏、肾脏和肝脏的动静脉数据，研究发现不同器官具有明显的代谢特征差异。骨骼肌主要消耗葡萄糖、酮体和短链脂肪酸，心脏以长链和超长链脂肪酸β-氧化为主，肾脏表现出中链脂肪酸偏好，而猪肝脏则以长链脂肪酸氧化和酮体释放为特征。这些发现证实了器官间代谢分工的存在。

3.2. 人类转录组学数据

对387个代谢基因的转录组分析显示，不同器官间的代谢基因表达存在显著差异。主成分分析表明，前三个主成分能够解释60.1%的总方差，肝脏和肾脏的转录组谱相对相似，心脏和骨骼肌有较大重叠，这与它们明显不同的动静脉代谢特征形成对比。

3.2.1. 器官间代谢通路富集

基因集富集分析显示，心脏的氧化磷酸化（OXPHOS）相关基因显著富集，与其实验观察到的强氧化代谢偏好一致。然而，脂肪酸氧化（FAO）基因的富集在与骨骼肌比较时不显著，与肝脏比较时甚至更低。有趣的是，肝脏相比其他器官几乎所有的代谢通路基因簇都显示富集，这种高度富集但缺乏区分度的表达模式与实测的代谢通量数据并不完全对应。

3.2.2. 区分性代谢基因：基于代谢相关基因表达的组织类型分类

通过决策树分析，研究发现仅需三个基因（PKLR、ACSL1和FBP2）的表达就能准确区分不同组织类型。PKLR高表达将肾脏和肝脏与心脏和骨骼肌区分开，ACSL1表达在肝脏中高于肾脏，FBP2表达在骨骼肌中高于心脏。这些发现与部分已知的组织代谢特性相符，但也揭示了代谢调控的复杂性。

研究结论表明，虽然不同器官具有明显的代谢特征差异，但这些特征不能单纯通过代谢基因表达谱来预测。代谢通量的调控涉及转录后修饰、酶特异性活性、 mitochondrial identity（线粒体特性）以及代谢网络整体平衡等多个层面的复杂因素。在某些情况下，代谢通量可能更多地受底物输送的mass action（质量作用）影响，而非酶浓度决定。

这项研究的重要意义在于首次系统比较了器官特异性代谢通量与基因表达谱的关系，揭示了代谢调控的复杂性。研究结果强调，在优化离体实验系统时，需要直接测量代谢通量，而非依赖基因表达等替代指标。这一认识对于提高生物医学研究的临床转化性具有重要指导价值，为未来开发更精准的离体模型代谢支持策略提供了理论基础。

研究的局限性包括缺乏绝对通量数据、采样组织的特异性问题以及转录组数据来源于移植供体等。未来研究需要结合稳定同位素标记、多组学整合分析等先进技术，进一步揭示代谢调控的分子机制。这项工作为理解哺乳动物代谢网络的复杂性提供了重要见解，也为优化实验模型系统指明了方向。