平面手性[2.2]对环芳硒催化剂实现三取代烯烃的高对映选择性分子内氧化醚化反应

《Nature Communications》：A planar chiral organoselenium enabled enantioselective intramolecular oxidation of trisubstituted olefins

本研究针对手性亲电硒催化体系稀缺及对多取代烯烃立体控制困难的挑战，设计基于[2.2]对环芳烃骨架的平面手性有机硒催化剂，成功开发了三取代烯烃分子内氧化醚化新方法。该反应以6-外型环化模式高效构建含季碳手性中心的色满衍生物，通过调控烯烃E/Z构型可实现产物对映体的立体发散性合成。机理研究证实硒醚中间体氧化步骤为决速步，DFT计算揭示了空间位阻和弱相互作用协同控制对映选择性的机制。

　　

在有机合成化学领域，手性分子的精准构筑始终是核心挑战之一。近年来，亲电硒催化作为一种新兴策略，通过形成硒鎓离子中间体活化烯烃，为碳-杂原子键的构建提供了独特途径。然而该领域长期面临双重困境：高效手性硒催化剂严重匮乏，以及现有体系对多取代烯烃底物的立体控制能力不足。其本质原因在于硒原子与手性骨架的单键连接方式导致手性环境传递效率低下，特别是面对热力学能垒差异细微的顺式或多取代烯烃时，传统催化体系难以实现精确的面选择性控制。

针对这一挑战，南京大学郑文华团队创新性地将平面手性[2.2]对环芳烃骨架引入催化剂设计，开发出新型有机硒催化体系。该研究以"平面手性有机硒Enabled三取代烯烃的对映选择性分子内氧化"为题发表于《Nature Communications》，通过刚性骨架的空间约束效应与柔性侧链的弱相互作用协同，成功实现了挑战性三取代烯烃的高对映选择性分子内醚化反应。

研究团队采用模块化合成策略，以手性5-羟基-4-碘代[2.2]对环芳烃为关键中间体，经锂-碘交换、硒氰酸酯亲核取代及后续官能团化，高效构建了系列催化剂库。优化过程发现叔丁醚结构催化剂(S)-6c在乙腈溶剂中表现最优，使用N-氟吡啶三氟甲磺酸盐(PyFOTf)为氧化剂、氟化钠为碱时，可实现81%收率和92%的对映体过量值(ee)。单晶衍射分析结合SambVca 2.1空间位阻映射显示，对环芳烃骨架在硒原子周围形成明确的立体屏障，其第三、四象限被有效屏蔽，而柔性侧链占据第一象限并通过分散作用调节底物构象。

底物适用范围研究表明，该催化体系对4-位取代色满(2b-2h)具有良好兼容性，包括大位阻、给电子、吸电子及卤素取代基。3-位和5-位单取代底物(2i-2k)同样适用，天然产物中常见的3-甲氧基-5-甲基色满骨架(2l)也能高效构建。值得注意的是，通过简单切换烯烃底物的E/Z构型，可从同一催化剂实现对映体产物的立体发散性合成，如(Z)-1a反应得到(S)-2a（80%收率，90% ee），而(E)-1a则生成(R)-2a。

机理探究通过动力学实验与同位素效应分析揭示了反应本质：当移除烯烃底物的氰基吸电子基团时，反应收率骤降至10%以下，证实EWG通过共轭稳定消除步骤形成的双键对反应加速至关重要。动力学研究表明产物生成与硒醚中间体(Int-C)积累呈协同变化模式，氘代实验显示动力学同位素效应值(k_H/k_D)为1.1，表明C-H键断裂非决速步。进一步动力学级数测定显示反应对催化剂和氧化剂呈一级关系，对烯烃和碱呈零级，证实硒醚中间体氧化为决速步骤。对映体纯度线性相关实验则证明单一手性硒催化剂参与对映决定过渡态。

DFT计算从理论层面佐证了实验结果：硒试剂对烯烃的亲电加成生成两种可相互转化的硒鎓离子中间体(Int-1与Int-1')，其中Int-1能量低2.8 kcal/mol。随后经TS1(R)和TS1(S)过渡态进行分子内亲核进攻，R构型路径能垒低2.0 kcal/mol，与实验主要生成R产物一致。过渡态结构分析发现TS1(R)中C-Se键长更短(2.02 ? vs 2.03 ?)、硒p轨道与烯烃π轨道夹角更优(87.5° vs 74.5°)，且存在C-H···O(2.09 ?)非共价相互作用稳定体系。氧化步骤能垒最高(22.6 kcal/mol)，与动力学结论吻合。

该研究通过克级规模实验验证了合成实用性，产物2a经二异丁基氢化铝(DIBAL-H)还原得到α,β-不饱和醛7(65%收率，91% ee)，通过双羟基化/氧化裂解序列转化为醛8(77%收率，91% ee)，后者可作为色满类天然产物合成关键中间体进行多样化衍生。

本研究成功开发了基于平面手性[2.2]对环芳烃的有机硒催化新体系，解决了多取代烯烃对映选择性官能化难题。其创新性体现在：刚性骨架与柔性侧链的协同设计实现了精确立体控制；通过底物几何构型调控产物对映体的策略为手性合成提供了新思路；综合运用动力学实验与理论计算阐明了反应机制。该催化体系在天然产物合成和药物分子构筑中具有广阔应用前景，为发展新型手性亲电催化反应提供了重要借鉴。

主要技术方法包括：1）基于[2.2]对环芳烃骨架的平面手性硒催化剂模块化合成；2）X射线单晶衍射确定催化剂绝对构型；3）SambVca 2.1空间位阻定量分析；4）动力学同位素效应(KIE)实验；5）密度泛函理论(DFT)计算研究对映选择性起源。

催化剂合成与优化

通过锂-碘交换/硒氰酸酯亲核取代序列构建催化剂库，系统评估侧链结构对催化性能的影响。叔丁醚结构催化剂(S)-6c在乙腈溶剂中表现最优，使用PyFOTf/NaF体系可实现92% ee。

底物普适性研究

验证芳环4-位取代基的电子效应与位阻耐受性，包括给电子/吸电子基、卤素及大位阻基团。证实3-位/5-位取代底物适用性，实现天然产物核心骨架的高效构建。

机理验证实验

通过缺电子烯烃对比实验证实EWG对反应速率的加速作用。捕获硒醚中间体Int-C并通过NMR表征，时间进程监测揭示其稳态积累特征。动力学级数测定确定决速步骤。

理论计算研究

DFT计算揭示R构型路径能垒优势源于更优的轨道重叠与C-H···O弱相互作用。过渡态分析证实空间位阻与电子效应协同控制对映选择性。

合成应用转化

克级反应保持高效对映选择性，产物经还原/氧化/Wittig反应等序列转化为多种手性砌块，验证方法在复杂分子合成中的实用性。

本研究成功开发了新型平面手性硒催化体系，实现三取代烯烃的高对映选择性分子内醚化反应。其重要意义在于：1）突破传统手性硒催化剂对多取代烯烃立体控制不足的局限；2）通过底物几何构型调控实现产物对映体的立体发散性合成；3）结合实验与理论计算阐明反应机制与立体控制本质。该工作为手性亲电催化提供了新范式，在功能分子精准合成领域具有重要应用价值。