多组分Ir催化的芳烃硼化反应中的立体化学与构象多样性：通过构象采样揭示其对映选择性的起源

《JACS Au》：Stereogenic and Conformational Diversity in Multicomponent Ir-Catalyzed Borylation of Arenes: Unveiling the Origin of Enantioselectivity by Conformational Sampling

多组分过渡金属催化不对称反应的构效关系研究：结合DFT计算与分子动力学模拟揭示手性离子对的立体控制机制。通过分析过渡态构象集合的非键相互作用，发现 bulky tert-丁基基团在离子对meta位通过限制构象自由度和增强烷基-甲基分散作用，使S-产物选择性达73% ee，且离子对构型反转可导致对映选择性逆转。研究提出DFT-MD混合方法为解析多组分催化体系的手性诱导机制提供新策略。

　　在现代有机合成中，不对称C–H键活化已经成为一种高效且强大的工具，使科学家能够以高度立体选择性对C–H键进行功能化，从而合成具有特定手性结构的化合物。这种反应通常依赖于催化剂体系中手性源的存在，例如手性配体、手性溶剂、手性离子等。这些手性元素通过与底物、配体以及其他活性物种之间的相互作用，引导反应朝向特定的立体化学方向发展。近年来，研究者们通过设计和优化手性催化剂，如铱（Ir）或钌（Ru）等过渡金属配合物，推动了这一领域的进步，并显著提高了反应的对映选择性。

然而，对于这些多组分反应机制的研究仍面临挑战。一方面，反应过程中复杂的立体结构使得对过渡态（transition-state, TS）的分析变得困难；另一方面，多个非共价相互作用（如氢键、π–π相互作用、分散作用等）在反应中扮演着关键角色，进一步增加了理解其选择性来源的复杂性。为了解决这些问题，本研究提出了一种分步的计算工作流程，结合密度泛函理论（Density Functional Theory, DFT）计算和分子动力学（Molecular Dynamics, MD）模拟，以全面采样决定对映选择性的过渡态构型，从而揭示不对称诱导的内在机制。

### 计算方法与模型构建

在本研究中，所有DFT计算均使用Gaussian 16程序进行，该程序能够提供详细的势能面和电子特性，用于评估化学选择性、区域选择性和对映选择性之间的差异。几何优化采用B3PW91泛函，结合Grimme等提出的D3分散校正，并使用6-31G(d)基组。对于铱原子，采用SDD基组以提高计算精度。频率分析用于确认优化后的结构是否为过渡态（仅有一个虚频）或能量最低点（无虚频）。为了更精确地评估势能变化，所有几何优化后的结构均进行单点计算，使用ωB97XD泛函和更高级的基组系统（BS-II），该系统在铱和所有其他原子上使用6-311+G(d,p)基组，以增强计算的可靠性。

此外，为了克服传统力场方法在处理大分子体系时的局限性，研究中采用了一种基于半经验方法的xtb程序（GFN0-xTB和GFN2-xTB），进行分子构型采样。这种方法不仅计算效率更高，还能有效维持关键的配位键长度，确保过渡态区域的稳定性。在MD模拟中，通过施加约束谐波势能（constrained harmonic potential），避免了配位键在模拟过程中断裂，从而保证了对过渡态构型的全面采样。

为了进一步分析非共价相互作用对对映选择性的影响，研究还使用了独立梯度模型（Independent Gradient Model, IGMH）和能量分解分析（Energy Decomposition Analysis, EDA）方法。这些方法能够定量分析不同组分之间的相互作用，如电荷转移、极化效应、分散作用等。通过这些手段，研究者可以识别出对反应选择性起关键作用的非共价相互作用类型，并评估它们对过渡态稳定性的贡献。

### 反应机理与对映选择性

在本研究中，重点分析了铱催化的不对称C–H键硼化反应的机理。根据实验和理论研究，该反应的催化循环包括多个关键步骤：活性物种的形成、C–H氧化加成、异构化、B–C还原消除以及催化剂的再生。其中，C–H氧化加成被认为是反应的速率决定步骤（rate-determining step），同时也是对映选择性的关键控制步骤。

为了更深入地理解对映选择性的来源，研究者对氧化加成反应的过渡态进行了系统性的构型采样。考虑到铱中心的绝对构型（Λ和Δ）以及外源手性离子的立体化学（如S和R），研究构建了四种可能的对映异构过渡态（Λ–S、Λ–R、Δ–S和Δ–R）。通过MD模拟和约束优化，研究获得了这些过渡态的构型分布，并计算了它们的对映选择性。结果显示，对映选择性不仅取决于单个过渡态的稳定性，还受到多个构型的贡献。具体而言，对映选择性由所有可能的构型的玻尔兹曼分布决定，这包括每个构型的自由能差（ΔG°）和其在整体反应中所占的比例。

例如，在实验中，使用手性离子1g（具有叔丁基取代的外环手性结构）时，对映选择性显著提高，达到73%的ee值，而使用1k（没有叔丁基取代）时，对映选择性几乎为零（0% ee）。这表明，1g的构型分布对其对映选择性具有重要影响。进一步分析发现，这种影响并非来源于叔丁基的立体阻碍，而是由于其与Bpin配体的甲基之间的分散作用（dispersion interaction）显著增强了S-形成过渡态的稳定性，同时限制了R-形成过渡态的构型自由度。因此，1g的手性结构通过其与配体和底物之间的非共价相互作用，有效引导了反应产物的立体化学选择性。

此外，研究还分析了不同手性离子对反应选择性的影响。例如，当使用1j（来自喹啶的结构）时，其对映选择性发生逆转，生成R-产物（ee值为?90%）。这表明，手性离子的绝对构型在反应中起着至关重要的作用。通过IGMH和EDA分析，研究者发现1j的R-形成过渡态中存在更多的分散相互作用，这使得其相对于S-形成过渡态更具稳定性，从而导致对映选择性的逆转。

### 非共价相互作用与对映选择性

在本研究中，非共价相互作用被认为是控制对映选择性的主要因素。通过IGMH分析，研究者发现，手性离子与配体和底物之间的相互作用，如π–π作用、氢键和离子-偶极相互作用，对反应的选择性具有显著影响。特别是，当手性离子具有叔丁基取代时，其与Bpin配体的甲基之间的分散作用增强了S-形成过渡态的稳定性，从而提高了对映选择性。

进一步分析表明，这种分散作用不仅影响了过渡态的稳定性，还限制了构型的自由度。由于叔丁基体积较大，它在手性离子的外环结构中占据了更多的空间，从而减少了可能的构型变化，使得某些特定的过渡态更容易形成。这种限制性构型的变化在一定程度上降低了R-形成过渡态的出现概率，从而提高了S-产物的生成效率。

同时，研究还发现，除了分散作用外，其他类型的非共价相互作用，如电荷转移和极化效应，也对反应的选择性起着重要作用。通过EDA分析，研究者能够量化这些相互作用的贡献，并识别出哪些作用在不同过渡态中更为关键。例如，在S-形成过渡态中，分散作用的贡献最大，而在R-形成过渡态中，电荷转移和极化效应可能起到次要作用。

### 立体化学与构型多样性

在多组分反应体系中，立体化学的多样性是影响对映选择性的另一个重要因素。由于反应中存在多个手性中心，如铱中心、手性离子和底物，它们之间的相互作用可能导致不同的过渡态构型，从而影响产物的立体化学。通过系统性的构型采样，研究者能够识别出所有可能的过渡态构型，并评估它们在反应中的贡献。

在实验中，使用不同取代的手性离子（如1g和1k）时，其对反应选择性的影响不同。例如，1g的叔丁基取代显著提高了对映选择性，而1k则几乎没有影响。这种差异可能与手性离子的立体化学和与配体之间的相互作用有关。通过计算，研究者发现，1g的构型分布使其在S-形成过渡态中占据更高的比例，而R-形成过渡态的比例则相对较低。这种分布差异是导致对映选择性提高的关键因素。

此外，研究还发现，某些手性离子的取代模式可能会影响其与底物的相互作用方式。例如，当1g的叔丁基被甲基取代（1g-OMe）或其立体化学被反转（epi-1g）时，对映选择性显著降低，分别达到72%和11%。这表明，手性离子的绝对构型和取代模式对反应的选择性具有重要影响。而1j的手性结构则表现出不同的选择性趋势，生成R-产物，并且其对映选择性达到?90%。这说明，不同的手性离子可能通过不同的非共价相互作用路径影响反应的选择性。

### 研究意义与未来展望

本研究通过结合DFT计算和MD模拟，揭示了铱催化不对称C–H键硼化反应中对映选择性的形成机制。研究发现，对映选择性不仅由单个过渡态的稳定性决定，还受到多个构型的贡献。因此，全面采样所有可能的过渡态构型是理解反应选择性的关键。同时，研究还表明，非共价相互作用，尤其是分散作用，是控制对映选择性的主要因素。

这些发现不仅为理解多组分不对称催化反应提供了新的视角，也为未来设计和优化手性催化剂提供了理论指导。例如，通过调控手性离子的取代模式和立体化学，可以有效提高反应的选择性。此外，研究还强调了计算方法在处理复杂反应体系中的重要性，特别是通过引入约束谐波势能，可以更准确地模拟反应过程，并获得更可靠的结果。

总的来说，本研究通过系统性的计算方法，揭示了不对称催化反应中对映选择性的来源，并为相关领域的进一步研究提供了坚实的理论基础。未来，研究者可以基于这些发现，探索更多手性源在不对称反应中的作用，并优化反应条件以提高选择性。此外，随着计算方法的不断进步，对于更复杂的多组分反应体系的分析也将变得更加可行。