通过金属路易斯酸与有机酸的协同作用，实现羟基芳烃及其衍生物与双环[1.1.0]丁烷的消除反应

《JACS Au》：Annulation of Hydroxyarenes and Derivatives with Bicyclo[1.1.0]butanes by Synergistic Combination of Metal Lewis Acid and Organic Acid

羟基芳烃与双环[1.1.0]但烷的协同催化annulation构建苯并双环[2.1.1]己烷类化合物，反应机理包含 dearomative环化加成及 rearomatization消除。采用HFIP作为溶剂与Bi(OTf)?或In(OTf)? Lewis酸协同显著提升产率，可兼容多种取代基的底物，并成功应用于药物活性分子修饰。

　　合成化学领域一直致力于开发新的方法，以从容易获取的化合物中合成复杂的结构。这一研究提出了一种简洁的策略，用于构建结构独特的芳香族融合的桥环双环[2.1.1]己烷。该反应通过Lewis酸催化，实现了羟基芳香族化合物及其醚衍生物与双环[1.1.0]丁烷（BCBs）的环加成反应。反应机制推测为一个级联过程，首先发生脱芳香化（3 + 2）环加成，随后通过醇或水的消除实现再芳香化。这一方法的关键在于使用六氟异丙醇（HFIP）作为溶剂，其与Lewis酸的协同作用对反应的顺利进行至关重要。通过这种方法，可以利用广泛可得的芳香族材料，如酚类、甲氧基苯和萘基甲醚，快速生成分子复杂性，从而扩展了桥环多环化合物的合成空间。

芳香族化合物因其独特的结构和功能特性，在合成化学和药物化学中具有重要地位。近年来，饱和的三维碳环结构因其在调节物理化学性质和生物活性方面的作用而受到广泛关注。在这一背景下，桥环双环结构如双环[2.1.1]己烷成为重要的研究对象，因其可以作为平面芳香环的生物等排体。因此，研究人员不断探索新的策略来构建这些结构。双环[1.1.0]丁烷因其固有的张力而备受关注，许多基于张力释放的反应被开发出来，用于构建具有药用价值的双环[2.1.1]己烷。此外，研究人员还发现Lewis酸可以激活双环[1.1.0]丁烷作为亲电试剂，使其能够与多种亲核试剂发生环加成反应。这些反应为合成饱和的双环[2.1.1]己烷提供了便捷的方法。然而，芳香族融合的桥环双环[2.1.1]己烷因其独特的三维结构和芳香系统，对药物化学研究具有重要意义，但其合成方法仍较为有限。迄今为止，仅有少数报道涉及苯并双环[2.1.1]己烯（benzoBCHes）的合成。

在反应开发过程中，研究人员首先考察了不同催化剂对脱芳香化（3 + 2）环加成反应的促进作用。以萘基硅醚1A-1和双环[1.1.0]丁烷2a作为模型底物，Sc(OTf)?作为催化剂，反应在二氯甲烷（DCM）中进行，仅得到5%的产率。随后，研究人员尝试了多种溶剂，发现使用六氟异丙醇（HFIP）作为溶剂能够显著提高反应效率，产率达到80%。这一结果表明，HFIP在反应中起到了关键作用，可能通过稳定阳离子中间体促进反应的进行。此外，研究还发现，使用不同的Lewis酸催化剂，如In(OTf)?和Bi(OTf)?，能够进一步优化反应条件，Bi(OTf)?在5 mol%的负载量下即可获得高达97%的产率。相比之下，其他催化剂如Cu(OTf)?和Ag(OTf)?的效率较低，而Zn(OTf)?的产率仅为6%。这些结果表明，选择合适的Lewis酸催化剂对反应的成功至关重要。

为了进一步验证反应的可行性，研究人员还对不同的双环[1.1.0]丁烷底物进行了考察。结果表明，带有不同电子性质取代基的单取代双环[1.1.0]丁烷均能有效参与反应，生成相应的环加成产物。例如，带有甲基、氟、氰基等取代基的双环[1.1.0]丁烷在HFIP中均表现出良好的反应性，产率在63-90%之间。此外，含有杂环结构的双环[1.1.0]丁烷，如呋喃和苯并[b]噻吩，同样能够与萘基硅醚发生反应，生成目标产物。然而，某些特定的取代基，如甲基取代的双环[1.1.0]丁烷2s，未能成功生成产物，这提示了反应对底物结构的一定选择性。

接下来，研究人员扩展了反应的底物范围，考察了多种萘酚及其醚衍生物的适用性。结果显示，带有不同取代基的萘酚及其衍生物均能有效参与反应，生成相应的芳香族融合的桥环双环[2.1.1]己烷。例如，含有电子供体和电子受体基团的萘酚衍生物在反应中表现出良好的兼容性，产率在69-94%之间。同时，研究还发现，某些具有空间位阻的底物，如萘基硅醚1L，也能在HFIP中顺利反应，生成目标产物。这一发现进一步证明了该反应的广泛适用性。此外，研究人员还将反应扩展到其他多芳香族化合物，成功生成了多种桥环结构的产物，展示了该方法在合成复杂分子中的潜力。

在进一步探索中，研究人员还考察了双环[2.1.0]戊烷（BCPs）作为底物的可能性。结果显示，某些BCPs能够与萘酚及其醚衍生物发生反应，生成相应的桥环结构。例如，使用双环[2.1.0]戊烷2w与萘基硅醚1A-1反应，成功生成了萘基融合的双环[2.2.1]庚烯。然而，某些BCPs未能成功反应，这可能与它们的结构特性有关。此外，研究人员还发现，使用不同的BCPs和底物组合，可以生成多种结构的产物，进一步拓展了该反应的应用范围。

为了深入理解反应机制，研究人员进行了系列实验研究。通过分析反应中间体，发现该反应可能经历脱芳香化（3 + 2）环加成和再芳香化两个步骤。在反应中，Lewis酸和溶剂HFIP的协同作用至关重要，前者激活双环[1.1.0]丁烷，使其成为亲电试剂，后者则稳定阳离子中间体，促进反应的进行。实验结果还表明，HFIP在反应中不仅作为溶剂，还可能通过与Lewis酸形成复合物，进一步增强其酸性，从而促进反应的关键步骤。此外，中间体可能通过重排反应生成其他产物，如通过Friedel–Crafts烷基化生成的环丁烷。

在合成应用方面，研究人员展示了该方法在药物化学中的潜力。通过扩大反应规模，成功合成了多种桥环结构的化合物，并验证了其在不同功能基团转化中的适用性。例如，环加成产物中的酮基可以通过还原、Wittig反应或Grignard试剂加成转化为其他官能团，如二级醇、末端烯烃和三级醇。这些转化不仅展示了该反应的灵活性，还为后续的结构修饰提供了可能性。此外，研究人员还尝试将该反应应用于生物活性分子的合成，如将不同的双环[1.1.0]丁烷引入纳布莫特酮、（S）-萘普生甲酯和生育酚，成功生成了多种桥环结构的产物，产率在39-93%之间。这些结果表明，该方法在药物化学和材料科学中具有广泛的应用前景。

综上所述，该研究提出了一种通过Lewis酸和有机酸协同作用，实现羟基芳香族化合物与双环[1.1.0]丁烷环加成反应的新策略。这一反应机制涉及脱芳香化（3 + 2）环加成和再芳香化两个步骤，能够在温和条件下高效生成结构独特的桥环双环[2.1.1]己烷。该方法不仅适用于双环[1.1.0]丁烷，还能够扩展至双环[2.1.0]戊烷，进一步拓宽了反应的适用范围。此外，该反应能够兼容多种芳香族底物，包括酚类、甲氧基苯和萘基甲醚，从而为快速合成复杂分子提供了新的途径。考虑到羟基芳香族结构在多种生物活性分子中的普遍性，该方法有望在药物化学和材料科学领域发挥重要作用。