基于机制理解的深度学习在极性反应预测中的应用

《Journal of the American Chemical Society》：Mechanism-Aware Deep Learning for Polar Reaction Prediction

化学反应预测模型开发与机制可解释性研究。现有模型多基于整体转换，缺乏中间步骤解释。本文提出PMechRP系统，包含机制生成模型ArrowFinder和混合预测框架，通过PMechDB极性步骤数据集和组合生成数据增强训练，实现高精度预测与可视化机制。混合模型在测试集中达到95.5% top-10准确率，箭头机制恢复率达99.55%。研究揭示了模型在路径预测中的局限性，并计划扩展数据集。

　　在化学合成领域，准确预测化学反应对于推动创新至关重要，其应用范围广泛，涵盖了医药、制造和农业等多个行业。然而，反应预测仍然是一个复杂的问题，传统上需要化学家耗费大量时间和资源进行解决。随着人工智能技术的发展，特别是深度学习的应用，为这一问题提供了新的解决方案。深度学习能够实现高通量的反应预测，但现有的大多数模型都是基于美国专利局数据集（USPTO）进行训练的，它们将反应视为配方或整体转化过程，即直接将反应物映射到产物，缺乏对反应机制的深入理解。为了克服这一局限，我们提出了PMechRP（Polar Mechanistic Reaction Predictor），这是一种专门针对极性基本步骤的模型，能够捕捉电子流动和反应机制的细节。通过在PMechDB数据集上进行训练，PMechRP不仅提升了预测的准确性，还为化学家提供了更直观、可解释的预测结果。

### 化学反应预测的挑战与机遇

化学反应预测是合成化学中的一个核心问题，其难度在于化学反应的无限性和复杂性。现有的预测方法主要包括基于量子化学的方法、基于规则的方法以及基于机器学习的方法。量子化学方法虽然能够提供高度精确的预测，但其计算成本极高，难以在大规模的高通量反应预测中应用。相比之下，基于规则的方法虽然计算速度快，但其灵活性较差，无法应对超出预设规则范围的反应。机器学习方法则在精度和速度之间提供了良好的平衡，能够适应更广泛的化学系统和数据集。然而，尽管机器学习方法在某些基准数据集上表现出色，它们的可解释性仍然不足，这使得化学家在使用这些模型时难以理解其预测结果背后的化学机制。

为了提升预测模型的可解释性，研究人员开始探索如何将反应预测与反应机制的生成相结合。传统的反应预测模型往往忽略了反应过程中电子的流动和原子的转移路径，导致预测结果缺乏实际意义。例如，一些模型直接将反应物转化为产物，而不提供中间过渡态的信息，这使得化学家在设计合成路线时难以理解反应的内在驱动力。因此，开发能够生成可解释的反应机制的模型成为了一个重要的研究方向。

### PMechDB与数据集的构建

为了克服上述问题，我们构建了一个名为PMechDB的数据集，其中包含约13,000个极性基本步骤，每个步骤都经过人工验证，确保其化学正确性。这些步骤不仅包含了反应物和产物的结构信息，还提供了详细的电子流动和反应机制的注释。通过使用这一数据集，我们能够训练出具有化学机制意识的模型，使其在预测反应时不仅关注产物的生成，还能够提供关于反应路径的解释。

此外，我们还引入了组合生成的反应数据集，该数据集包含超过4800万个可能的质子转移步骤，这些步骤是通过将超过7600种酸和7600种碱进行配对生成的。每种酸和碱都分配了反应性原子映射，这些映射可以用于生成反应机制。为了确保生成的反应具有合理的速率，我们使用了Eigen关系对每一步的速率常数进行了估计，并仅保留了速率常数大于等于10^3 M?1 s?1的反应。这一组合数据集的引入极大地丰富了训练数据，使模型能够更好地泛化到新的化学反应中。

为了评估模型的性能，我们对PMechDB数据集进行了随机划分，构建了5个不同的训练、验证和测试数据集。同时，我们还引入了混合数据集，即在PMechDB的基础上加入了组合生成的反应数据，以进一步提升模型的泛化能力。此外，我们还构建了一个基于有机化学教科书的“人类基准”数据集，该数据集包含了350条机制路径，每条路径由反应物、目标产物和若干中间结构组成。通过这一数据集，我们能够评估模型在预测完整反应路径方面的表现。

### 模型方法的多样性

在本研究中，我们评估了多种机器学习方法在极性反应机制预测中的表现。这些方法主要分为两大类：一类是基于反应性原子的两阶段模型，另一类是基于序列到序列（seq-to-seq）或图到序列（graph-to-seq）的单步预测模型。其中，两阶段模型通过识别反应性原子并生成可能的反应机制，能够提供更直观的解释。而单步预测模型则将反应物转化为产物，但缺乏对反应机制的详细描述。

我们对多种模型进行了实验，包括Molecular Transformer、Chemformer、T5Chem和Graph2Smiles等。这些模型在USPTO数据集上表现良好，但它们在预测过程中无法提供反应机制的细节。因此，我们开发了ArrowFinder，这是一个专门用于生成箭头推动机制的模型。ArrowFinder能够接受反应物和产物作为输入，并生成合理的箭头推动路径，从而为预测结果提供机制解释。

为了进一步提升模型的性能，我们提出了一种混合方法，即结合了Chemformer的预测能力和两阶段模型的机制验证能力。该方法首先利用Chemformer生成可能的产物，然后通过两阶段模型对这些产物进行过滤，确保其符合化学规律。此外，我们还可以使用ArrowFinder对Chemformer的预测结果进行机制注释，从而生成更详细的反应路径解释。

### 模型性能的评估

在评估模型性能时，我们使用了多个基准数据集，包括PMechDB测试集、Open Reaction Database（ORD）测试集以及人类基准路径数据集。结果显示，混合方法在PMechDB测试集上表现最佳，其Top-10准确率达到了95.5%。相比之下，单步预测模型的Top-10准确率分别为81.7%（Hybrid）和89.3%（Chemformer）。这些结果表明，结合不同模型的优势可以显著提升反应预测的准确性。

在混合数据集上的评估进一步验证了这一结论。尽管两阶段模型在混合数据集上的表现有所下降，但Chemformer和其集成模型（5-Ensemble Chemformer）在混合数据集上的Top-10准确率分别达到了91.9%和95.5%。这一结果表明，组合生成的反应数据能够有效提升模型的泛化能力，使其在面对新的化学反应时表现更好。

在人类基准路径数据集上的评估显示，混合模型在预测完整反应路径方面也表现出色。在所有深度为1到7的路径中，混合模型成功预测了257条路径，其中211条路径与目标产物完全匹配。这一结果表明，尽管混合模型在某些情况下无法完全匹配目标产物，但其预测结果在化学上是合理的，能够为化学家提供有价值的合成路线建议。

### 反应机制的生成与验证

为了进一步提升模型的可解释性，我们引入了ArrowFinder模型，该模型能够为反应物和产物生成合理的箭头推动机制。在测试集中，ArrowFinder能够正确生成目标产物的箭头推动路径，其准确率高达99.55%。此外，当使用ArrowFinder对Chemformer的预测结果进行机制注释时，其准确率也达到了99.92%。这些结果表明，ArrowFinder能够有效地增强预测模型的可解释性，使其预测结果更加符合化学家的思维模式。

在对混合模型进行机制恢复实验时，我们发现其预测结果在化学上是合理的，能够生成正确的反应路径。然而，随着反应路径的深度增加，预测结果的可解释性逐渐下降。例如，在深度为1的路径中，预测结果的可解释性达到了81%，而在深度为7的路径中，这一比例降到了0%。这一现象表明，随着反应路径的复杂性增加，模型在生成合理机制方面的难度也随之增加。

### 模型的局限性与未来展望

尽管PMechRP模型在多个基准数据集上表现优异，但仍存在一些局限性。首先，PMechDB数据集的规模相对较小，仅包含约13,000个反应步骤，这限制了模型在面对更复杂的化学反应时的泛化能力。为了弥补这一不足，我们引入了组合生成的反应数据，但这些数据仍然无法覆盖所有可能的化学反应，因此数据集的多样性仍然有限。

其次，基于Transformer的模型在预测过程中直接将反应物转化为产物，而不生成具体的反应机制。虽然ArrowFinder可以为这些模型的预测结果提供机制注释，但其并非总是能够找到有效的反应机制路径。因此，改进反应性原子预测器和反应机制生成的覆盖范围，是未来研究的一个重要方向。

最后，混合方法和集成模型虽然能够显著提升预测的准确性，但其计算成本较高，推理时间相对较长。这使得这些模型在实际应用中面临一定的挑战。因此，如何在提升预测性能的同时降低计算成本，也是未来需要解决的问题之一。

### 结论与展望

综上所述，我们开发并比较了多种反应预测系统，展示了通过组合生成反应数据集提升模型性能的可能性，并引入了ArrowFinder模型以增强预测结果的可解释性。此外，我们还构建了两个新的数据集，用于评估基本步骤预测的性能。基于对极性步骤的研究，我们提出了PMechRP系统，该系统能够预测极性反应的机制，并在多个基准数据集上表现出色。

我们的混合方法结合了Chemformer和两阶段模型的优势，使得模型在预测准确性、可解释性和泛化能力方面均有所提升。尽管当前的模型仍存在一些局限性，如数据集的规模和多样性、计算成本等，但这些研究为未来开发更强大的、具有化学机制意识的反应预测系统奠定了基础。我们计划在未来扩展数据集的范围，使其涵盖极性、自由基、周环反应等多种类型，并开发基于这些数据集的新模型，以进一步提升反应预测的准确性和实用性。