催化对映选择性Perezone型[5+2]环加成反应

《Journal of the American Chemical Society》：Catalytic Enantioselective Perezone-Type [5 + 2] Cycloaddition

高效手性催化Perezone型[5+2]环加成构建桥环辛烷及其衍生物

　　本研究首次报道了一种催化不对称的Perezone型[5 + 2]环加成反应，为构建多种双环[3.2.1]辛烷及其他复杂碳环骨架提供了便捷的方法。通过使用一种新型的手性四氢异喹啉（squaramide）催化剂，实现了分子间C–C键的高效形成，并表现出优异的对映选择性和非对映选择性。所获得的高对映富集度且高度功能化的产物能够转化为多种具有潜在价值的复杂碳环结构，这些结构在传统方法中难以高效合成。研究中通过机制分析和密度泛函理论（DFT）计算，揭示了该反应的关键步骤和选择性控制因素。

双环[3.2.1]辛烷是天然产物和药物化学中的重要骨架结构。这类结构通常包含一个羰基桥，构成了许多复杂天然产物和生物活性分子的核心部分。因此，过去几十年来，科学家们致力于开发高效的合成策略，以构建这些结构。其中，Perezone型[5 + 2]环加成反应因其能够快速构建上述结构而受到广泛关注。该反应由一个烯烃和两个α-位置的羰基基团形成两个C–C键，从而生成目标环状产物。尽管这一反应已有超过一个半世纪的历史，但在不对称版本方面仍存在挑战。此前的不对称变体依赖于预先对映富集的底物或过量的手性促进剂，而本研究首次实现了由少量手性催化剂驱动的高效不对称环加成反应。

在实验初期，研究团队使用了模型底物——醌单酮（quinone monoketal）1a和苯乙烯（styrene）2a。当使用手性磷酸（R）-CPA1作为催化剂时，反应未发生，1a完全回收。这表明需要更强的酸来活化底物。随后，研究团队测试了强非手性酸HOTf，虽然反应得以进行，但产物并非预期的双环[3.2.1]辛烷结构4a或4a′，而是形成了一个七元环结构5a。这可能是因为HOTf在活化酮基时释放出的甲醇促进了醌单酮桥的断裂。因此，改用TESOTf作为促进剂，避免了甲醇的生成，成功得到了双环[3.2.1]辛烷4a，但产率较低。降低反应温度至-60°C后，产率提高到了60%，但在-78°C时反应几乎停止。这一结果表明，温度对反应的进行具有重要影响。在这一基础上，研究团队尝试了多种手性氢键供体（HBD）催化剂，其中squaramide 3c表现出较高的催化活性，形成4a的产率为90%，对映比（er）为77:23。进一步筛选不同结构的手性squaramide催化剂后，发现新结构的3i具有最高的对映选择性，产率超过95%，er达到95:5。当反应混合物用饱和碳酸氢钠（NaHCO?）淬灭时，得到了对映选择性同样优异的产物4a′，这表明反应的最终产物可能并非直接的环加成产物，而是通过某种中间体转化而来的。

研究团队进一步评估了反应的底物范围。在0.4 mmol的规模下，TESOTf的用量可以减少至1.2等当量，而反应效率并未受到影响。各种取代的芳基烯烃，包括不同立体和电子性质的底物，都能高效生成目标产物4a–n′，并表现出良好的对映选择性。值得注意的是，末端烯烃比内部烯烃或炔烃表现出更高的反应活性。例如，4o和4p′的合成显示出高度的化学选择性，其中内部炔烃和三取代烯烃的结构保持不变。此外，酯、醚、芳基卤化物和酮等官能团在温和条件下也能被良好耐受。研究团队还成功将一个复杂的生物活性甾体骨架引入到环加成产物中，表明该方法对于含烯烃的复杂结构和天然产物的修饰具有重要意义。所有产物基本以单一非对映异构体形式生成，表现出显著的内向选择性（endo selectivity）。然而，脂肪族烯烃（如1-己烯、乙烯环己烷）未能生成目标产物，仅观察到醌单酮底物的分解。

为了进一步理解该反应的机制，研究团队进行了系列实验（图1）。值得注意的是，底物1a在叔丁基甲醚（tBuOMe）中的溶解度较低，因此该反应具有异质性。这一特性对高对映选择性的观察至关重要，因为低浓度的1a能够有效抑制背景反应，从而提高催化剂与底物的比例。相比之下，底物1b（R = Et）在tBuOMe中完全溶解，形成均相反应。然而，当使用较低的催化剂负载（10 mol%）时，1b的反应表现出显著的对映选择性丧失（58:42 er），这可能是因为其在溶液中的高溶解度导致了背景反应的增强。当催化剂负载增加至50和100 mol%时，对映选择性得以恢复，说明溶剂的性质和催化剂的浓度对反应的进行具有重要影响。此外，研究团队监测了在催化剂存在与否下1a和1b的反应进程。在无催化剂的情况下，1a几乎没有转化，但在加入催化剂后，反应速率显著加快。这表明催化剂对1a的活化可能增强了其在溶液中的溶解性，从而成为反应的限速步骤。相比之下，1b在无催化剂的情况下也能稳定进行，加入催化剂后反应速率变化不大，说明其背景反应较强。

为了进一步研究反应的速率控制步骤，研究团队对模型反应进行了动力学分析。结果表明，反应对squaramide催化剂3i的依赖性较低，反应级数约为0.75，而对TESOTf和2a的依赖性接近于零。这表明，C–C键的形成可能是一个快速且分步的过程，而催化剂的初始活化可能是限速步骤。此外，研究团队通过Hammett相关性分析了不同取代的苯乙烯底物（2a–2d）对反应速率的影响。在平行反应中，取代基常数σ?对反应速率几乎没有影响，这与上述分析一致，即反应的限速步骤发生在烯烃底物参与之前。然而，在一锅法竞争反应中，σ?值与相对反应速率之间出现了线性相关关系，斜率为-3.80，表明正电荷的积累可能在烯烃底物的键形成过程中起到关键作用。进一步的同位素效应研究显示，当苯乙烯的末端碳被氘代时，反应速率比未氘代时略有降低（k_H/k_D = 0.88），这暗示了反应过程中可能发生了从sp2到sp3杂化的变化。然而，当氘代发生在内部位置时，同位素效应几乎可以忽略（k_H/k_D = 1.04），这进一步支持了该反应为分步而非协同过程。

基于上述实验结果和相关文献，研究团队提出了一个可能的反应机理（图2）。该反应始于squaramide催化剂3i与TESOTf的热力学有利相互作用，形成一个激活的路易斯酸IM1。随后，IM1活化醌单酮底物1a，导致甲氧基的解离，生成关键的氧鎓离子对IM2。这一过程可能将不溶于溶剂的底物拉入溶液中，成为反应的限速步骤。接下来，烯烃底物接近IM2，形成相对稳定的加成物IM3，这一过程得益于π相互作用的有利条件。随后，通过IM3中的碳正离子IM4，实现了分步的C–C键形成，从而生成具有立体中心的IM5。IM5随后与TESOTf反应，再生催化剂IM1，并生成最终产物IM6。根据淬灭方法的不同，IM6可以转化为不同的产物，如4a或5a。

为了探究对映选择性的来源，研究团队通过计算不同能量最低的构象，比较了连接IM3和IM4的对映决定性过渡态（TS34-major和TS34-minor）的反应能垒差异。计算结果显示，这两个对映产物的反应能垒差异（ΔΔG? = 2.4 kcal/mol）与实验结果一致。两个过渡态都涉及五烯基阳离子、三氟甲磺酸盐（triflate）反离子和催化剂酰胺骨架的氢键网络。然而，通过弱相互作用分析（基于Hirshfeld分区的独立梯度模型，IGMH）发现，TS34-major中的π–π堆积、C–H···π和n(O)···π相互作用比TS34-minor更强，这表明增强的非共价相互作用在控制对映选择性方面起到了关键作用。此外，五烯基阳离子与烯烃底物之间的π–π堆积也被认为是内向选择性（endo selectivity）形成的重要因素。

该研究不仅为构建双环[3.2.1]辛烷提供了新的不对称方法，还为其他复杂碳环结构的合成提供了重要思路。通过合理选择催化剂和溶剂，该方法能够在温和条件下高效构建高度功能化的产物，并避免背景反应的干扰。此外，该反应还表现出良好的官能团耐受性，使得多种官能团可以共存于反应体系中，从而为合成复杂分子提供了更大的灵活性。研究团队还展示了该方法在实际应用中的潜力，例如通过后续转化生成多种衍生产物，如还原产物、格氏试剂加成产物、环氧化物和烯烃等。这些转化均表现出优异的立体选择性，进一步证明了该方法的实用性。

综上所述，本研究通过开发一种新型的手性氢键供体催化剂，实现了Perezone型[5 + 2]环加成反应的高效不对称合成。该方法不仅解决了传统方法中对映选择性不足的问题，还为构建复杂碳环骨架提供了新的策略。通过机制研究和DFT计算，研究团队揭示了反应的关键步骤和选择性控制因素，包括底物的溶剂化、催化剂的活化、以及非共价相互作用在对映选择性中的作用。这些发现不仅拓展了环加成反应的应用范围，也为有机合成中不对称构建提供了新的工具和思路。未来，该方法有望在药物化学、天然产物合成及其他复杂分子构建中发挥重要作用。