通过不对称羟基化反应实现轴手性三取代和四取代烯醇的生物催化立体多样性构建

《Journal of the American Chemical Society》：Biocatalytic Stereodivergent Construction of Axially Chiral Tri- and Tetrasubstituted Allenols via Desymmetric Hydroxylation

轴向手性三、四取代烯丙醇的生物催化合成新策略，通过工程化P450pyr单加氧酶实现高立体选择（up to 99% ee），结构导向半理性突变获得互补酶变体，分子对接揭示构效关系，为合成难得手性烯丙醇提供新途径。

　　

轴手性烯丙基化合物在有机合成中是多功能的基本构建单元，同时也是天然产物中的重要结构单元。虽然对二取代烯丙基化合物的不对称合成方法已经相当成熟，但高对映纯度的三取代和四取代烯丙基化合物的催化合成仍然是一个巨大的挑战。在这项研究中，我们提出了一种生物催化策略，通过工程化的P450pyr单加氧酶催化的C(sp³)–H键不对称羟基化反应，实现了轴手性三取代和四取代烯醇的立体多样性合成。通过结构导向的半理性突变技术，我们开发出了具有互补对映性的P450pyr变体，能够以高区域选择性、化学选择性和对映选择性（对映纯度高达99%）生成(R)-和(S)-构型的烯醇。分子对接研究阐明了这些工程突变体中立体控制能力增强或反转的结构基础，并将活性位点的相互作用与立体化学结果联系起来。这一酶学平台为利用P450催化羟基化反应来合成原本难以获得的轴手性三取代和四取代烯丙基化合物提供了首个实例。