柔性分子晶体中的晶格能分配及40%的限制

《Journal of the American Chemical Society》：Lattice Energy Partitions in Crystals of Flexible Molecules and the 40% Limit

灵活分子固态晶体中内分子能量惩罚与外分子相互作用的平衡关系研究。采用PBE-MBD/B2PLYPD混合DFT模型，通过125种晶体结构的计算分析，发现内分子能量惩罚不超过外分子作用能40%的极限，该比例与晶体生长中分子在位错处的结合能相关，为预测结晶结构和指导实验结晶提供定量工具。

　　在现代化学研究中，分子的构象变化在固态中扮演着至关重要的角色。柔性分子能够通过键的旋转改变其三维构型，从而优化分子间的相互作用。这种构象变化虽然有助于形成稳定的晶体结构，但同时也会带来一定的分子内能量成本。因此，分子内能量与分子间相互作用之间的平衡，成为决定晶体结构稳定性和形成机制的关键因素。本研究探讨了这一平衡机制，并揭示了其对晶体结构预测和实际结晶过程的影响。

分子的构象变化与分子间相互作用之间的关系在过去的几十年里一直是晶体工程和材料科学中的重要课题。在药物研发中，柔性分子的固态构型直接决定了药物的稳定性和性能，因此，理解并控制其结晶过程对新药的开发和制造具有重要意义。然而，柔性分子的结晶过程往往较为复杂，主要体现在两个方面：一是搜索空间的高维度性，每个可旋转的键都会引入一个独立变量，使得计算变得困难；二是需要准确的能量模型来区分分子间的电子离域和色散相互作用。这些因素使得预测柔性分子的晶体结构需要大量的计算资源。

为了克服这一挑战，研究者们开发了多种计算方法，其中混合密度泛函理论（DFT）模型被广泛用于模拟分子间的相互作用。本研究采用了一种最新的混合DFT模型，即PBE-MBD/B2PLYPD，并通过对比18种不同的计算方法，确定其在预测实验数据中的准确性和可靠性。经过验证，PBE-MBD/B2PLYPD模型能够将实验数据与计算结果之间的平均绝对偏差（MAD）控制在2.3 kJ/mol以内，显示出其在预测晶体结构稳定性方面的优越性。

在实际应用中，这种计算方法可以用于分析不同柔性分子的晶格能量分布。研究团队选取了125个具有代表性的晶体结构，涵盖了一类多样化的柔性化合物。通过对这些晶体结构的分析，研究发现了一个重要的经验规律，即“40%极限”。这一规律表明，在固态中，分子间相互作用能够补偿分子内能量损失的上限约为40%。换句话说，如果一个分子的构象变化带来了40%以上的能量损失，那么这种构象在固态中几乎不可能被稳定地维持，因为分子间相互作用无法提供足够的补偿。

这一发现对于理解柔性分子在固态中的行为具有重要意义。它不仅定义了柔性分子在固态中构象变化的能级限制，还为预测晶体结构提供了一个定量工具。通过计算分子内与分子间能量的比值，可以评估一个构象在晶体形成过程中的可行性。这一比值还可以用于指导晶体结构预测中的构象采样过程，帮助对可能的晶体结构进行排序，或者预测某些晶体形式在形成过程中的难度。

在实验研究中，晶体的稳定性通常通过热分析来确定，比如通过比较其熔融热或直接观察晶体转变。这些实验数据通常在393至433 K之间获得，而计算则在0 K条件下进行，因为这一条件下的热容差异通常可以忽略不计。这种对比方式有助于更准确地评估分子内与分子间能量的相对贡献。

此外，研究还发现，分子间相互作用的稳定性随着分子内能量损失的增加而逐渐减少。在40%的阈值处，这种能量损失几乎无法被补偿，从而使得高能量的构象在固态中几乎无法存在。这种趋势不仅揭示了柔性分子在固态中的能级限制，还为理解分子自组装过程提供了新的视角。

在药物领域，许多药物分子（尤其是现代药物）都表现出显著的构象灵活性。这些分子的固态构型直接影响药物的输送和性能，因此，掌握其结晶过程对于药物开发至关重要。然而，目前对于柔性分子的结晶过程仍存在诸多不确定性，特别是在溶液中，分子可以采取多种构象，这些构象可能与固态中的不同。这种构象的多样性可能影响成核和生长过程，甚至导致多种晶体形式的形成。

为了更深入地理解这一现象，研究团队对多种计算方法进行了系统评估，并确定了最佳的模型。这些模型不仅能够准确预测实验数据，还能够揭示分子内与分子间能量之间的关系。通过对这些模型的比较，研究发现，使用PBE-MBD/B2PLYPD模型可以将计算结果与实验数据之间的平均绝对偏差控制在2.3 kJ/mol以内，显示出其在预测晶体稳定性方面的准确性。

在实际应用中，这一模型可以用于分析不同柔性分子的晶格能量分布。通过对这些能量的计算，研究团队发现了一个重要的趋势，即分子间相互作用的稳定性与分子内能量损失之间存在明显的关联。这一关联表明，当分子内能量损失达到40%时，分子间相互作用将无法提供足够的补偿，从而使得高能量的构象在固态中难以存在。这一发现对于指导晶体结构预测和理解药物分子的结晶行为具有重要意义。

在药物分子的案例中，研究团队选取了两个典型的柔性分子：o-乙酰氨基苯甲酰胺和利托那韦。这两个分子的晶体形式在实验中显示出不同的稳定性，且其构象变化对晶体结构的形成具有重要影响。例如，在o-乙酰氨基苯甲酰胺中，分子内氢键在α形式中被分子间相互作用所取代，从而使得β形式的稳定性更高。而在利托那韦中，其分子内能量损失较大，但分子间相互作用提供了足够的补偿，使得其稳定形式在实验中能够被观察到。

通过这些案例的分析，研究团队进一步验证了“40%极限”的重要性。这一极限不仅适用于这些特定的分子，还适用于其他柔性分子的晶体结构。通过对不同分子的计算，研究团队发现，分子内能量损失与分子间相互作用之间的比值通常在0.4以下，且随着比值的增加，高能量构象的稳定性逐渐降低。这一趋势为理解分子自组装过程提供了重要的理论依据。

此外，研究还发现，分子内能量损失的来源主要分为两部分：调整能量和变化能量。调整能量是指分子从气相构型调整到晶体构型所需付出的能量，而变化能量是指分子从一个气相构型到另一个气相构型的能量差。通过对这些能量的计算，研究团队发现，调整能量在分子内能量损失中起着主导作用，而变化能量则对整体能量损失的影响较小。

这一发现对于理解分子在固态中的行为具有重要意义。它不仅揭示了分子内能量损失的来源，还为预测晶体结构提供了新的视角。通过计算调整能量和变化能量，研究团队可以更准确地评估分子在固态中的稳定性，并指导晶体结构预测中的构象采样过程。

总的来说，本研究通过系统分析柔性分子的构象变化与分子间相互作用之间的关系，揭示了“40%极限”这一重要规律。这一规律不仅适用于特定的分子，还适用于其他柔性分子的晶体结构。通过对不同分子的计算，研究团队发现，分子内能量损失与分子间相互作用之间的比值通常在0.4以下，且随着比值的增加，高能量构象的稳定性逐渐降低。这一趋势为理解分子自组装过程提供了重要的理论依据，并为指导晶体结构预测和实验结晶提供了实用工具。