一种高效的选择性钴催化剂，用于从羧酸、酯类和植物油中合成伯胺

《Journal of the American Chemical Society》：A Highly Selective Cobalt Catalyst for Primary Amine Synthesis from Carboxylic Acids, Esters, and Vegetable Oils

氢氨化合成伯胺 钴催化体系 植物油转化 脂肪胺制备 HFIP溶剂 选择性

　　羧酸和酯类化合物广泛存在于自然界中，因此它们成为化学合成中重要的构建模块。本文提出了一种基于钴的催化体系，用于从羧酸衍生物和氨中选择性地合成一级胺。该方法在多种胺衍生物的合成中展现出高效性，并且在复杂的反应网络中依然表现出优异的化学选择性。经过优化的催化剂能够容忍广泛的官能团，无论是（杂）芳香族还是脂肪族底物，都能在良好的至优异的产率下生成目标的一级胺。此外，该复杂的Co-triphos（p-甲氧基苯基）体系也被证明在从多种植物油中直接合成脂肪胺方面具有良好的效果。与目前工业应用的脂肪胺合成方法相比，本文提出的一步法合成脂肪胺代表了该领域的重要进展。该方法不仅克服了传统方法固有的挑战，还符合可持续发展的目标，因为它利用了可再生原料。

一级胺化合物在众多已知胺类化合物中扮演着关键角色。它们具有广泛的进一步转化能力，并且被广泛用作化学合成中的起始材料和中间体。如图示1所示，它们是活性药物成分（APIs）、配体库、二氧化碳捕集剂、染料和聚合物中的重要结构基元。除了传统的化学计量方法，如Gabriel合成、Curtius重排以及硝基或腈基的还原方法，近年来也发展出多种催化协议用于一级胺的合成。然而，尽管已有大量研究在这一领域取得了进展，选择性地在温和条件下形成C–N键仍然是一个巨大的挑战。催化剂因形成稳定的过渡金属-氨络合物而失活，导致反应活性降低。此外，反应初期生成的一级胺与氨的反应性差异也会导致二级或三级胺的生成，成为该领域固有的障碍。

1994年，Barrault等人报道了一种基于CuCrO?的非均相催化剂，用于羧酸和酯的还原胺化合成一级胺。使用甲基十二碳酸酯和十二酸在氨和氢的存在下，在300 °C条件下获得了高达27%的一级胺。此后，为实现一级胺的合成，开发的催化剂大多基于Ru、Au、Ag或Pt等贵金属，这些催化剂需要极高的反应温度（>200 °C），与最初的报道类似。然而，在Ru基催化体系中，当使用芳香族底物时，很难避免芳香环的氢化反应。第一种用于将羧酸转化为一级胺的均相催化剂是在Cole-Hamilton及其同事的研究中被首次报道的。他们使用了钌-1,1,1-三（二苯基膦基甲基）乙烷（tripodal-triphos）体系，对壬酸（仅作为底物）进行胺化反应，但其对一级胺的选择性非常有限。

在过去十年中，大量关于均相催化氢化反应的研究集中在使用非贵金属催化剂上。基于我们对该领域的长期兴趣，最近实现了对聚合物和（生物）废弃物的胺化反应。基于这一废弃物转化为高价值产物的理念，我们提出了一个适用于所有类型羧酸和酯的氢化胺化方法，包括从植物油和氨中一步法合成脂肪胺。为了筛选出具有潜在催化活性的催化剂，我们采用了一种快速且可靠的方法，即在模型反应中使用原位生成的钴络合物。在使用甲基苯甲酸与氨和氢的反应中，除了目标产物苯乙胺外，还可能生成苯酰胺和苯甲醇等副产物。如表1所示，除了三苯基膦配体的钴催化剂（Co-L3）外，其他测试的络合物并未促进目标产物的形成，而主要生成苯酰胺（47–85%）和苯甲醇（8–24%）。相比之下，使用Co-L3催化剂时，目标产物苯乙胺的产率提高至25%。

为了进一步提高反应的选择性，我们合成了三种电子性质不同的三苯基膦配体（L4–L6），并测试了相应的原位生成的钴络合物。结果显示，带有供电子基团的三苯基膦配体（L4–L5）在反应中表现出更高的活性和选择性。相反，带有吸电子基团的配体L6则表现出较低的活性和选择性。在表1（条目8）中，使用1:2.1的Co-L5配比时，目标产物苯乙胺的产率提高至82%。为了进一步优化反应条件，我们测试了不同的溶剂，结果表明氟化溶剂，尤其是HFIP，在模型反应中表现出最佳的活性和选择性。与传统的还原胺化反应类似，氟化溶剂在有机合成中也显示出类似的积极效果。此外，HFIP溶剂可以方便地回收和再利用，这一点在图示2中得到了验证。

为了更深入地了解反应中的活性钴物种，我们进行了原位制备的钴催化剂的EPR测量。结果表明，反应后的混合物显示出与图示1中相似的Co(II)信号，但强度略有降低。这些结果还表明，存在钴-底物络合物[Co-triphos(p-anisole)benzoate]?，并通过ESI-MS得到了确认。此外，未检测到自由基中间体信号，排除了自由基机制的可能性。我们还进行了汞中毒测试，结果显示钴催化剂（Co-L5）在汞的存在下并未显著抑制催化活性，进一步验证了反应通过均相催化进行，并且钴纳米颗粒的形成可能性较低。

基于所有实验数据和文献前例，我们提出了一个可能的反应机制。首先，形成Co(triphos(p-anisole))(烷酸酯)物种，随后进行异裂氢解，生成Co–H络合物。接着，氢化物加成到羰基碳，随后进行第二次异裂氢解反应。在脱去一分子水后，形成[Co(triphos(p-anisole))(H)(醛)]?物种。随后，醛与氨反应生成一级胺，形成Co-胺络合物。最后，通过β-氢化物加成和H?配位，经过氢解反应释放出一级胺，同时再生催化活性物种。

为了展示所提出的催化剂体系的合成价值，我们研究了Co-L5体系在多种酯和羧酸的氢化胺化反应中的应用。如图示4所示，各种羧酸（包括芳香族、杂环和脂肪族衍生物）以及酯类化合物在氨的存在下进行了胺化反应，生成一级胺，产率良好至优异。甲基酯和相应的羧酸在反应中表现出相似的活性和选择性。除了传统底物外，一些功能化的底物也能够生成相应的初级胺，产率高。卤代苯乙胺的产率可达90%。此外，含有甲氧基、苯氧基、三氟甲氧基、羟基和硫醚基团的底物也能生成相应的苯乙胺，产率高达89%。

在处理二取代和三取代的甲基苯甲酸酯及相应的羧酸时，该方法也表现出良好的效率。此外，一些重要的杂环化合物，如吡啶、呋喃、吗啉、苯并二氧戊环、苯并二氧烷、吲哚和苯并三唑，也能从相应的杂环酯和羧酸中合成出一级胺。尽管芳香族-脂肪族和脂肪族底物的胺化反应更具挑战性，因为选择性较低且容易发生自偶联反应，导致二级胺的形成，但这些底物也能在良好选择性下被合成，产率高达82%，这比之前报道的钴催化还原胺化方法有所提升。除了甲基酯外，不同的脂肪族酯，如乙基、丁基和叔丁基苯甲酸酯，也能生成相应的初级胺。此外，ε-己内酯被用作乳酮的示例，能够转化为相应的氨基醇。氨基醇是重要的结构基元，具有广泛的多样的药物应用。根据美国食品药品监督管理局（FDA）的报告，氨基醇残基在超过30%的小分子药物中被检测到，这凸显了其在现代药物设计中的重要性。

植物油作为可再生原料，在生物基原料中占据主导地位。每年的植物油产量超过2亿吨，并具有多种应用，包括在生物精炼概念中的潜在用途。这些应用涉及众多日常用品，如肥皂、蜡烛、化妆品和食品。天然存在的和商业可用的植物油通常由不同的甘油三酯和脂肪酸组成。这些化合物的增值通常需要一系列功能化和纯化步骤。例如，目前主要的脂肪胺生产方法是通过所谓的“腈路线”从植物油中进行的。该方法包括三个步骤：第一步是脂肪酸烷基链的氢化，随后是植物油的水解以释放脂肪酸；第二步是在高温（>250 °C）和金属氧化物催化剂（如氧化铝或氧化锌）存在下，脂肪酸的胺化脱水反应；第三步是脂肪腈的最终催化氢化反应，从而得到目标的胺产物。尽管该方法已被广泛使用，但仍存在一些缺点，如苛刻的反应条件和多步骤的工艺。此外，生成的初级、二级和三级胺的混合物使得分离过程变得困难。

为了实现一种更直接的方法，将植物油转化为一级脂肪胺，我们需要开发一种能够在温和条件下选择性进行的催化体系。2016年，我们的研究小组报道了一种基于[Ru(acac)?]/Triphos/HNTf?的均相催化方法，用于在氢气存在下从甘油三酯直接合成N-烷基胺。尽管这一研究在该领域迈出了重要一步，但该催化体系并未用于一级胺的合成。2019年，Shimizu等人报道了一种基于铂的非均相催化剂，用于从甘油三酯直接转化为脂肪胺。使用不同的甘油三酯进行的反应可以得到高达51%的十二胺和32%的十二烷基胺。尽管该体系被测试了六种不同的甘油三酯，但较长的反应时间（96小时）和较高的温度（220°C）限制了该方法的适用性。

在撰写本文期间，Mizugaki等人报道了一种使用钛氧化物负载的铂-钼（Pt–Mo/TiO?）催化剂，用于从甘油三酯直接还原胺化合成脂肪胺。该方法在更温和的条件下进行（10 bar的H?，180°C，16–48小时），与之前的研究相比更为温和。该催化剂的可重复使用性以及对多种甘油三酯的测试是该体系的优势。然而，使用氨进行还原胺化反应时，生成的二级胺占74%，而未得到目标的一级脂肪胺。

使用我们的Co-L5体系，可以从纯甘油三酯以及天然植物油中方便地获得不同的脂肪胺。在初步筛选中，选择了三种不同的商业可用甘油三酯（C7、C16和C18），在标准反应条件下，对商业可用甘油三酯5a进行胺化反应时，生成了相应的脂肪胺，产率较低，并伴随脂肪酰胺的生成。延长反应时间至24小时，并使用每酯单元6 mol%的催化剂负载，得到了86%的硬脂胺产率。在甘油三酯优化后，选择了七种不同的植物油进行氢化胺化反应。为了便于分析，每种植物油在反应前进行了水解，生成脂肪酸分析（见图示5和表S6）。大多数植物油中，C16和C18脂肪酸是主要成分，而椰子油中含有较高比例的C12脂肪酸，同时也能观察到C14脂肪酸的存在。棕榈油6a、葵花籽油7a、油菜籽油8a、橄榄油9a、核桃油10a、南瓜籽油11a和椰子油12a在氨和分子氢的存在下进行了还原胺化反应，生成了C12–C18脂肪胺，产率高达74%。与使用甘油三酯的结果一致，该催化剂在生成一级胺方面表现出高度的选择性，且未观察到一级胺的自偶联反应。此外，值得注意的是，在本研究中使用的所有植物油都观察到了双键的氢化反应，这简化了脂肪胺合成的下游处理过程。

综上所述，本文提出了一种适用于从羧酸衍生物和氨中合成一级胺的通用催化方法。该方法具有良好的选择性和效率，使其成为制备多种有价值化合物的有前景的方法。该简单氢化胺化过程的成功依赖于两个关键因素：稳定且坚固的钴基催化剂Co-L5的使用，以及HFIP作为溶剂的应用。在合成的各种三苯基膦衍生物中，三苯基膦（p-甲氧基苯基）配体表现出优越的活性和选择性。各种羧酸和酯类化合物能够生成（杂）芳香族和脂肪族的一级胺，产率良好至优异。该方法的优势在于利用可再生原料和植物油进行一步法合成脂肪胺。从七种不同的商业级植物油出发，每种植物油具有独特的脂肪酸组成，生成的脂肪胺产率高达74%，并且在一级胺的选择性方面表现出色。与现有的工业脂肪胺合成方法相比，本文提出的一步法脂肪胺合成策略在该领域代表了重要的进展。