通过连续的喹啉脱芳基化反应实现Annotinolide B的全合成

《Journal of the American Chemical Society》：Total Synthesis of Annotinolide B via Sequential Quinoline Dearomatization

首次全合成含环丁烷结构的Lycopodium生物碱ann杉醇B，采用分步环丁烷构建策略，通过光化学反应和后修饰，20步总合成，产率2.7%。关键技术包括光诱导的[2+2]环加成和β-硅基丙烯酸酯的应用，成功解决了环丁烷结构的合成难题。

　　本研究报道了注释醇类化合物B（annotinolide B）的首次全合成。这一化合物属于蕨类植物（Lycopodium）生物碱家族，因其复杂的结构和潜在的生物活性而备受关注。注释醇类化合物B含有一个高度张力的七元内酯环以及一个紧密取代的环丁烷结构，其中包含三个季碳立体中心，这些特征使其成为合成化学领域极具挑战性的目标。在本研究中，作者提出了一种新颖的合成策略，通过一系列亲电加成反应和光化学反应，成功构建了该化合物的复杂骨架，并在20步反应中完成了最终产物的合成。

注释醇类化合物的合成研究具有重要的科学价值和实际意义。这些化合物不仅在结构上复杂，而且在生物活性方面表现出独特的特性。例如，注释醇类化合物A-C已被证明能够抑制淀粉样蛋白Aβ1–42的聚集，这一特性使其成为治疗多种神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的潜在候选药物。因此，开发高效、可行的合成方法对于进一步研究这些化合物的生物学功能以及探索其应用潜力至关重要。

本研究的合成策略基于对注释醇类化合物B结构的深入分析和对已知合成路径的借鉴。作者首先选择了一个易于获得的异芳香族前体，通过顺序脱芳香化反应，将其转化为一个三环的N-酰基二氢吡啶酮中间体。这一中间体的结构为后续的环丁烷构建提供了关键的基础。为了实现环丁烷的形成，作者发现β-硅基丙烯酸酯在关键的[2+2]光化学环加成反应中起到了决定性作用。这一发现为后续的合成路径奠定了基础，并且通过一系列功能基转化和最终的一锅法甲基化/内酯化反应，最终获得了注释醇类化合物B。

在注释醇类化合物B的合成过程中，作者还回顾了此前相关研究的进展。例如，Snyder和Qu在2021年首次完成了注释醇类化合物C-E的合成，其方法主要依赖于金催化的Conia-ene反应，通过一系列立体选择性转化，最终获得了目标产物。然而，对于含有环丁烷结构的注释醇类化合物A和B，尚未有成功的合成报道。此外，Wiesner等人曾成功合成了注释碱（annotinine），其合成路径涉及一个三环的乙烯基亚胺中间体，并通过分子间环加成反应获得单个环丁烷加成产物。这一路径虽然有效，但其对环丁烷结构的构建方式与本研究有所不同，且需要更多步骤。

本研究的核心在于如何通过光化学反应高效构建环丁烷结构。作者发现，直接进行分子内[2+2]环加成反应可能面临高度张力和空间位阻的问题，因此尝试通过分步构建的方式解决这一难题。首先，通过分子间环加成反应构建环丁烷结构，再通过后续的内酯化反应形成七元环。这一策略不仅提高了反应的选择性和效率，还为后续的功能基转化提供了更大的灵活性。

在构建环丁烷的过程中，作者采用了β-硅基丙烯酸酯作为关键的反应底物。这一选择基于对空间位阻和反应活性的综合考量。β-硅基丙烯酸酯相较于传统的酯类连接方式，具有更高的反应活性和更好的立体控制能力。此外，硅基的引入还为后续的脱硅化反应提供了便利，从而使得环丁烷的构建更加高效。然而，作者也指出，尽管β-硅基丙烯酸酯在环加成反应中表现出色，但其在文献中的应用尚不广泛，因此需要进一步探索其在光化学反应中的适用性。

在合成过程中，作者还面临了一些挑战。例如，在尝试将β-硅基丙烯酸酯与目标分子进行反应时，未能获得预期的环丁烷产物，反而得到了一些芳香化的副产物。这表明，反应条件的优化对于成功构建环丁烷结构至关重要。通过调整反应条件，如光照波长、溶剂种类以及添加剂的使用，作者最终找到了能够高效生成环丁烷产物的反应条件。此外，作者还发现，反应的立体选择性受到分子结构中某些特定官能团的影响，例如相邻的轴向羟基可能会影响环加成反应的进行方向。

在完成环丁烷结构的构建后，作者继续对目标分子进行一系列功能基转化。例如，通过选择性地去除O-苯基甲基基团，使得分子的某些部分更容易进行后续反应。此外，作者还对分子中的内酯环进行了还原和修饰，以获得更稳定的中间体。这些步骤的顺利进行不仅依赖于反应条件的优化，还涉及对反应机理的深入理解，以及对不同反应路径的合理选择。

最终，作者通过一锅法甲基化/内酯化反应，成功合成了注释醇类化合物B。这一反应的关键在于如何在不引入副反应的情况下，高效地完成甲基化和内酯化过程。通过实验验证，作者发现使用LDA作为碱以及TMEDA作为添加剂能够显著提高反应的产率，并最终获得目标产物。这一合成路径的完成，标志着注释醇类化合物B的首次全合成，并为后续研究其他具有复杂环结构的Lycopodium生物碱提供了重要的参考。

本研究的成果不仅在于成功合成了注释醇类化合物B，还展示了光化学反应在复杂分子合成中的潜力。通过合理设计反应路径和优化反应条件，作者能够高效地构建目标分子的复杂骨架，同时避免不必要的副反应。这一策略的成功应用，为合成化学领域提供了新的思路，并可能推动更多具有挑战性结构的天然产物合成研究。此外，该研究还强调了在合成过程中对分子结构的深入理解的重要性，以及如何通过实验探索和理论分析相结合的方式，解决合成中的关键问题。

在未来的合成研究中，作者计划进一步探索其他具有复杂环结构的Lycopodium生物碱的合成方法。这些化合物可能具有类似的生物活性，且其合成路径可能受到结构特征的显著影响。因此，研究这些化合物的合成不仅有助于揭示其生物功能，还可能为药物开发提供新的候选分子。此外，随着光化学反应技术的不断发展，未来可能会有更多的合成策略被开发出来，以应对复杂分子合成中的各种挑战。

综上所述，本研究通过一系列创新的合成策略，成功完成了注释醇类化合物B的首次全合成。这一成果不仅拓展了Lycopodium生物碱的合成化学研究领域，也为合成具有复杂环结构的天然产物提供了重要的方法论支持。通过合理设计反应路径、优化反应条件以及深入理解反应机理，作者能够克服合成过程中的诸多困难，最终获得目标产物。这一研究为未来的合成化学研究提供了宝贵的借鉴，并可能在药物开发和生物活性研究方面产生深远影响。