脑 cavernous 血管畸形药物试验中病灶体积变化作为疗效指标的探索性分析：阿托伐他汀治疗症状性出血性海绵状血管瘤的启示

《Neurosurgery》：Relevance of Lesion Volume as an Outcome in Cerebral Cavernous Malformation Drug Trial: Exploratory Analyses in Atorvastatin Treatment of Cavernous Angiomas with Symptomatic Hemorrhage Exploratory Proof of Concept

本研究探讨了在脑 cavernous 血管畸形（CCM）预防出血的早期试验中，病灶体积变化是否可作为临床相关且具统计学优势的结局参数。来自AT CASH EPOC试验的研究人员发现，病灶体积变化与症状性出血（SH）事件、病灶铁含量（QSM）及功能状态（mRS/EQ-VAS）无显著相关性，且检测其变化所需样本量大于QSM，提示病灶体积并非评估药物效应的理想替代指标。

　　

背景与目的：在旨在预防脑 cavernous 血管畸形（Cerebral Cavernous Malformation, CCM）出血的早期试验阶段，尚不清楚病灶体积的变化是否能代表一个临床相关且在统计学上具有优势的结局参数。

方法：研究人员在双盲的AT CASH EPOC 探索性概念验证试验（clinicaltrials.gov NCT02603328）中，检查了CCM病灶体积的前瞻性变化。他们将这些变化与症状性出血（Symptomatic Hemorrhage, SH）事件、通过磁共振成像定量磁敏感图（Quantitative Susceptibility Mapping, QSM）同期评估的病灶铁含量变化、以及客观（改良Rankin量表，modified Rankin Scale, mRS）和主观（欧洲生活质量视觉模拟量表，Euro-QoL Visual Analog Scale, EQ-VAS）功能状态进行了相关性分析。同时还模拟了检测病灶体积潜在效应所需的样本量。

结果：独立评估的最大病灶直径与CCM病灶体积之间存在极好的相关性（R² = 0.68, P < .0001）。阿托伐他汀组和安慰剂组患者每年病灶体积的平均（标准差）百分比变化分别为+6 (65) 和 +18 (94) （P = .43）。所有发生SH的病例均出现病灶体积增加和平均病灶QSM铁含量增加，并且大多数病例的mRS和EQ-VAS功能状态下降。但是，病灶体积的变化与平均病灶QSM、mRS或EQ-VAS的同期变化之间，总体上没有有意义的关联（所有 R/R² < 0.5 且经Bonferroni校正后 P > .05），单独分析的脑干病灶也是如此。样本量模拟表明，在α = 0.05和β = 0.8的条件下，证明对病灶体积变化产生影响所需的病例数量大于检测对QSM变化产生影响所需的病例数量，而检测对病灶体积增加或减少病例数产生影响则需要更大的样本。

结论：在近期发生SH后，CCM病灶的体积变化经常发生，但这些变化与病灶出血的生物标志物不相关，也不能反映功能变化；在检测潜在药物效应方面，与QSM测量相比，其在统计学上并不具备优势。