通过分子动力学（MD）、量子力学/分子力学（QM/MM）和SAPT计算方法，对半胱氨酸靶向的DJ-1共价抑制机制进行的研究

《Journal of Chemical Information and Modeling》：Mechanistic Investigation of Cysteine-Targeted Covalent Inhibition of DJ-1 via MD, QM/MM, and SAPT Computations

本研究通过分子动力学模拟、量子力学-分子动力学计算及SAPT分析，探讨异噁唑啉和α-氯代酰胺两类共价抑制剂与DJ-1蛋白Cys106的结合机制，揭示共价键形成的关键步骤及电子相互作用，为优化抑制剂设计提供理论依据。

　　

DJ-1是一种多功能蛋白质，与癌症和常染色体早发性帕金森病有关。DJ-1中的Cys106在其生物学功能中起着关键作用。为了准确表征DJ-1，需要开发出能够与Cys106紧密结合的抑制剂。在这项研究中，我们利用分子动力学（MD）模拟、量子力学/分子力学（QM/MM）计算以及SAPT分析方法，研究了两类DJ-1共价配体的结合机制：异阿司汀（isatins）和α-氯酰胺（α-chloroamides）。MD模拟表明，配体在蛋白质中的稳定结合过程可以为其与DJ-1的共价结合提供有利的起点，从而实现有效的抑制效果。此外，共价抑制剂的活性部分应是一个小分子，能够适应Cys106周围的狭小空间，并采取稳定的结合姿势，以促进C（活性部分）–S（Cys106）键的形成。在MD模拟过程中，共价键可以增强配体与DJ-1之间的非键相互作用稳定性。QM/MM计算结果显示，异阿司汀的共价结合通过两步亲核加成反应实现，而α-氯酰胺的共价结合则通过三步亲核取代反应完成；在这两种反应中，从Cys106到Glu18的质子转移都是能量障碍最大的第一步。苯基基团的电子特性对DJ-1中C（活性部分）–S（Cys106）键的形成影响甚微。最后，SAPT分析揭示了这些化合物与DJ-1活性位点周围关键残基之间的电子相互作用细节。所有这些研究都揭示了共价抑制剂在目标蛋白中的结合机制，为生物活性化合物的设计提供了有价值的线索。