利用深度学习和泛癌蛋白质组学技术，绘制蛋白质-蛋白质相互作用中依赖磷酸化位点调控的上下文图谱

《Journal of Chemical Information and Modeling》：Mapping Context-Aware Phosphosite Regulation of Protein–Protein Interactions Using Deep Learning and Pan-Cancer Proteomics

PhosPPI-SEQ是整合预训练Transformer和交叉注意力机制的可解释深度学习框架，用于识别调控蛋白互作网络的磷酸化位点。通过结合多癌种多组学数据分析，确定了在表观遗传调控中起关键作用的磷酸化位点，特别是S421/S423磷酸化的HDAC1与KDM1A的相互作用显著影响小细胞肺癌患者预后，并验证了双重抑制剂对SCLC细胞的增殖抑制效果。

　　

磷酸化过程动态地调控着蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络，该网络控制着细胞信号传导；而其失调常常导致恶性转化和神经退行性疾病。我们提出了PhosPPI-SEQ这一可解释的深度学习框架，用于识别在功能上调控PPI的磷酸位点。该模型结合了预训练的Transformer架构和交叉注意力机制进行微调，既实现了高预测精度，又产生了具有生物学意义的注意力模式。将PhosPPI-SEQ与基于泛癌症组学数据的回归模型相结合，我们绘制出了在六种癌症类型中参与PPI调控的特定磷酸位点图谱，并通过表观遗传调控的实验验证了这些结果。值得注意的是，HDAC1在S421或S423位的过度磷酸化会增强其与KDM1A的结合能力，并与小细胞肺癌（SCLC）患者的不良临床预后相关。一种同时针对I类HDAC和KDM1A的双重抑制剂对表达HDAC1 S421或S423位磷酸模拟突变的SCLC细胞表现出更强的抗增殖效果。我们的研究建立了一种计算-实验相结合的方法，用于解析调控PPI的磷酸位点，从而显著扩展了可通过磷酸位点生物标志物进行靶向治疗的PPI靶点范围。