多分子系统中决策器的非参数确定方法

《Journal of Chemical Theory and Computation》：Nonparametric Determination of the Committor in Multimolecular Systems

提出一种结合非参数优化方法和系统生成的置换不变集体变量（CVs）来确定多分子系统中最优反应坐标（committor）的方法，验证了其通过Z_C,1准则的可靠性，并成功应用于不同各向异性条件下的动力学建模，为机器学习社区提供通用解决方案。

　　在现代科学中，分析大规模的纵向数据集以理解多分子系统中的动态过程是一项重要而具有挑战性的任务。这些系统在不同物理状态之间发生转变，如分子聚集、蛋白质结晶和大分子聚合等，广泛存在于自然界中。传统的分析方法通常通过将高维的分子构型空间投影到少数几个反应坐标（Reaction Coordinates, RCs）上，以简化对系统动态行为的描述。然而，这种投影方法存在一些关键问题，尤其是如何选择最优的反应坐标，以及如何确保其在不同时间尺度下都能准确描述系统的动力学特性。

反应坐标的选择是影响模拟与实验结果一致性的关键因素之一。通常，物理启发的反应坐标可以提供更直观的描述，但它们往往引入记忆效应，导致非马尔可夫性，从而无法在任意时间尺度下准确描述系统的动力学行为。相比之下，最优反应坐标的概念通过最小化非马尔可夫性，使得系统可以在相应的自由能景观上被准确地描述为简单的扩散过程。自由能景观中的“committor”被定义为轨迹到达某一边界状态（如A）之前到达另一边界状态（如B）的概率。这一概念为理解系统在不同状态之间的转变提供了重要的理论基础。

自由能景观与反应坐标的优化是研究多分子系统动力学的核心问题之一。对于大规模的多分子系统，传统的方法往往局限于低维系统，因为计算复杂性使得高维系统的分析变得困难。本文提出了一种系统的方法，用于构造具有排列不变性的集体变量（Collective Variables, CVs），并结合非参数优化方法，以确定最优的反应坐标。这种方法在非分子系统中已经被验证过，如对大尺度原子模拟的蛋白质折叠过程进行分析。通过这种方式，可以避免对完整反应函数的计算，使得优化过程更加高效和可靠。

文章强调，自由能景观和反应坐标的优化对于理解系统在不同时间尺度下的动力学行为至关重要。传统的扩散模型通常假设马尔可夫性，但在实际应用中，由于维度的降低，非马尔可夫效应难以忽略。为了处理这些非马尔可夫效应，可以使用广义朗之万方程（Generalized Langevin Equation, GLE）结合记忆核（Memory Kernel）来更准确地描述系统的行为。然而，计算记忆核在实际应用中往往非常复杂。因此，本文提出了一种基于非参数优化的方法，通过迭代调整反应坐标的时间序列，使得系统的行为可以被准确地建模。

为了验证这种方法的有效性，文章引入了严格的Z_C,1验证标准。该标准表明，如果所选的反应坐标接近真实的committor，那么Z_C,1函数值将与时间间隔Δt无关，从而确保扩散系数的计算也与Δt无关。这种方法在实际应用中得到了验证，并且适用于各种多分子系统。通过这种方法，可以避免对系统进行时间尺度分离，从而更直接地理解系统的动力学行为。

此外，文章还探讨了如何在多分子系统中选择合适的集体变量。这些变量需要尊重系统的对称性，包括平移、旋转和分子排列的不变性。为了确保排列不变性，文章提出了一种系统的方法，通过对距离矩阵进行排序，并提取其中的元素作为不变的集体变量。这种方法在实践中已被验证，并且可以有效地应用于各种多分子系统。

为了进一步验证这种方法的适用性，文章考虑了一个二维晶格系统，用于计算其自由能景观和扩散模型。该系统由200个分子组成，每个分子具有一个额外的自由度，用于描述其方向。通过使用Metropolis Monte Carlo（MC）模拟，文章在NVT系综下研究了该系统的动力学行为，并在不同的方向各向异性参数ξ下进行了分析。结果显示，对于不同的ξ值，使用优化反应坐标的方法能够更准确地计算出系统的动力学特性，如平均过渡路径时间（Mean Transition Path Time, MTPT）和平均首次穿越时间（Mean First Passage Time, MFPT）。

文章还通过一个三维Lennard-Jones系统进一步验证了其方法的普遍性。该系统由过阻尼朗之万动力学（Overdamped Langevin Dynamics）描述，结果表明，优化反应坐标的方法能够成功计算出系统的自由能景观和动力学特性。这种方法不仅适用于多分子系统，还可以应用于更复杂的系统，如蛋白质聚集过程。

最后，文章指出，传统的反应坐标如分子数n可能无法在任意时间尺度下准确描述系统的动力学行为，因为它们引入了较强的非马尔可夫效应。为了处理这些效应，可能需要更复杂的随机模型，如包含记忆核的模型。然而，使用优化反应坐标的方法可以避免这些复杂的模型，从而更直接地理解系统的动力学行为。这种方法不仅适用于多分子系统，还可以应用于更广泛的科学领域，如机器学习社区在处理纵向数据集时需要的方法。

综上所述，本文提出了一种系统的方法，用于构造排列不变的集体变量，并结合非参数优化方法，以确定最优的反应坐标。这种方法能够有效描述多分子系统的自由能景观和动力学行为，并且适用于各种不同的系统。通过这种方法，可以避免时间尺度分离，从而更直接地理解系统的动力学特性。这种方法不仅适用于多分子系统，还可以应用于更广泛的科学领域，如机器学习社区在处理纵向数据集时需要的方法。