综述：免疫疗法与放射疗法联合应用：癌症治疗中的有效组合

《Chinese Medical Journal》：Immunotherapy and radiotherapy: An effective combination in cancer treatment

本综述系统阐述了放射治疗（RT）与免疫疗法联合应用的协同抗肿瘤机制及临床前景。文章详细分析了RT通过诱导DNA损伤、释放肿瘤相关抗原激活树突状细胞（DCs）等途径激发免疫应答，而免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1、CTLA-4抑制剂）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）等免疫治疗手段可放大该效应。作者重点探讨了剂量分割模式（如大分割RT）、治疗时机选择及毒性管理策略，为优化联合治疗方案提供了重要参考。

　　

引言

癌症是全球发病率和死亡率的主要原因，其发病率逐年上升。传统治疗手段如手术、化疗和放射治疗（RT）虽广泛应用，但仍难以彻底消除肿瘤，复发和转移仍是癌症相关死亡的主因。免疫疗法通过调动患者自身免疫系统攻击肿瘤细胞，已成为常规治疗后的有效替代方案。RT作为局部治疗策略，不仅能直接杀伤肿瘤细胞，还可调节肿瘤微环境，激活全身免疫反应。近年来，RT与免疫疗法的联合应用显示出协同抗肿瘤潜力，成为癌症治疗研究的热点。

免疫疗法与RT的抗肿瘤机制

免疫检查点及其阻断剂在抗肿瘤免疫中扮演关键角色。细胞毒性T淋巴细胞相关分子-4（CTLA-4）和程序性死亡蛋白-1（PD-1）/程序性死亡配体-1（PD-L1）是主要免疫检查点。CTLA-4通过竞争性结合CD80/CD86抑制T细胞活化，而PD-1/PD-L1通路可导致T细胞功能耗竭。免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断这些信号通路重新激活T细胞抗肿瘤活性。

RT通过诱导肿瘤细胞DNA损伤，促进肿瘤相关抗原释放，激活抗原呈递细胞（APCs）和树突状细胞（DCs），改变肿瘤微环境，并可能引发远隔效应（abscopal effect）——即照射野外的转移灶缩小。然而，RT也可能招募免疫抑制细胞如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和调节性T细胞（Tregs），削弱免疫应答。因此，联合免疫疗法可抑制负面调节，增强正面免疫激活。

RT与不同免疫疗法的联合应用

RT联合树突状细胞免疫治疗

DCs是体内最有效的APCs。基于DCs的疫苗（如sipuleucel-T）已用于前列腺癌治疗。研究显示，RT可增强DCs的抗原呈递能力，但其临床疗效仍需大样本验证。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）基因转导的肿瘤细胞疫苗（GVAX）在联合RT时能强化肿瘤特异性免疫反应。

RT联合CD40免疫治疗

CD40激动性抗体（如FAP-CD40）与RT联用可协同促进APCs成熟和抗原呈递，显著抑制肿瘤生长并延长生存期。该组合在表达成纤维细胞激活蛋白（FAP）的肿瘤中尤其有效。

RT联合PD-1免疫检查点治疗

RT可上调肿瘤细胞表面黏附分子（如ICAM-1、VCAM-1），促进T细胞浸润。临床研究表明，PD-1/PD-L1抑制剂联合RT能提高非小细胞肺癌（NSCLC）等患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。工程化细胞因子PD-1-IL2v（IL2变体）与RT联用可增强CD8⁺ T细胞的代谢活性和干细胞特性，持续抑制肿瘤。

RT联合CTLA-4免疫检查点治疗

在黑色素瘤等肿瘤中，RT与伊匹木单抗（ipilimumab）联用显著提高客观缓解率。研究表明，RT的分割剂量（如8 Gy × 3）影响联合疗效，且CD8⁺ T细胞产生的干扰素-γ（IFN-γ）与远隔效应相关。

RT联合CAR-T免疫治疗

RT可通过促进血管正常化帮助CAR-T细胞浸润肿瘤。低剂量RT（如2 Gy/次）能诱导CAR-T细胞体内扩增，而中和转化生长因子-β（TGF-β）可逆转免疫抑制微环境，增强疗效。

联合治疗的关注点

患者选择

肿瘤类型、分期及分子特征（如错配修复基因缺失）影响疗效。年龄、基线淋巴细胞计数等也是预后因素。

分割模式与剂量选择

传统分割与大分割RT各有优势。研究表明，低剂量RT（如0.5 Gy × 4）可重编程肿瘤微环境，逆转免疫治疗耐药。立体定向体部放疗（SBRT）与免疫治疗联用时需平衡疗效与放射性肺炎风险。

治疗时机

免疫治疗与RT的时序影响疗效：CTLA-4抑制剂可能在RT前给药以清除Treg细胞，而细胞因子疗法宜在RT后使用。临床数据支持PD-1抑制剂在RT前2周给药效果更佳。

不良反应

联合治疗可能增加肺毒性、心脏毒性等风险。免疫相关不良事件（IRAEs）的发生与预后改善相关，但其机制尚不明确。

总结与展望

RT与免疫治疗的联合通过多机制协同增强抗肿瘤免疫，但其临床应用仍需优化剂量、时序和患者选择。未来研究应聚焦于个性化联合策略的开发，以最大化疗效并控制毒性。