通过银介导的骨架重构方法对5-炔基-1,2,3-三嗪进行分子编辑：溶剂可控地实现功能化吡咯和呋喃的可切换合成

《The Journal of Organic Chemistry》：Molecular Editing of 5-Alkynyl-1,2,3-triazines via a Silver-Mediated Skeletal Remodeling Approach: Solvent-Controlled Switchable Synthesis of Functionalized Pyrroles and Furans

骨骼重塑方法通过调整溶剂和银盐条件实现5-取代吡咯-3-醛和呋喃-3-醛的选择性合成。在银催化作用下，5-炔基-1,2,3-三嗪（3）与二乙胺反应形成吡咯产物（4），而水含量高的THF溶剂体系则促进呋喃（5）的生成。该策略通过AgOAc/AgNO3的选择性催化和溶剂极性调控，实现了两种环状结构的可控组装，并发展了一锅式Sonogashira耦合-骨骼重塑的连续工艺。AgNO3负载硅胶催化剂的循环使用将银用量降低至0.11 M，产率达82%。该研究拓展了1,2,3-三嗪在五元杂环构建中的应用，为功能材料合成提供了新途径。

　　五元环芳香杂环化合物在天然产物、药物和光学材料中扮演着重要角色，它们是构建其他高价值化合物的关键结构单元。在这些化合物中，功能化的吡咯和呋喃分子是合成这些化合物的重要中间体，广泛应用于医学和先进材料领域。近年来，化学家们对通过不同方法合成多取代的呋喃和吡咯化合物产生了浓厚兴趣。传统的合成方法，如Paal–Knorr、Clauson–Kaas、Feist–Bénary和Hantzsch反应，虽然广泛使用，但它们的底物范围有限，通常需要强酸在较为苛刻的条件下进行。为了克服这些限制，研究者们开发了多种方法，将烯烃和炔烃转化为功能化的呋喃和吡咯，从而构建复杂的分子骨架。这些方法包括环化过程、环闭、环扩、重排、异环化和多组分反应。尽管这些有效方法推动了该领域的进展，但开发新的杂环合成方法仍然是有机合成中极具吸引力且持续探索的研究方向。

在本研究中，我们提出了一种使用5-炔基-1,2,3-三嗪（3）的新杂环重排策略，用于可切换合成功能化的吡咯（4）和呋喃（5）。这一灵活且适应性强的方法涉及三嗪的亲核开环，随后进行后续环化。通过调整银催化的条件和溶剂系统，该过程可以被精确调控。这种协议为高效合成五元芳香杂环化合物提供了一条新的途径。

分子编辑作为一种现代合成策略，已被用于修改杂环结构。这种方法涉及插入、删除或交换单个原子，从而实现环收缩、环扩张和结构多样化。在本研究中，我们探索了在可访问条件下破坏简单杂环的可能性，导致环开环并生成溶剂控制的中间体，该中间体可以灵活地转化为各种类型的杂环。1,2,3-三嗪因其多样的反应性，在环化反应中被证明是宝贵的杂环，其反应性可以分为两大类：（1）周环化环化过程和（2）通过亲核加成实现的区域选择性环开环。Boger及其团队展示了1,2,3-三嗪与各种胺类二烯体的环加成反应，并提供了合成含氮杂环的新见解。相比之下，只有少数研究涉及第二种模式。我们之前的工作表明，1,2,3-三嗪可以作为稳定替代物，用于使用二级胺合成β-氨基丙烯腈，而不是难以控制的马来酸二醛。该反应通过二级胺对三嗪的加成，随后发生氮的损失和亚胺氧化，从而生成β-氨基丙烯腈。在这一方法中，三嗪3的开环反应首先生成一个反应性中间体，随后进行后续环化。值得注意的是，通过使用不同的亲核试剂（如H2O、一级胺和二级胺），可以生成多种不同的中间体，为各种杂环的灵活合成提供了广阔的平台。另一方面，5-炔基-1,2,3-三嗪3比1,3-烯炔更为稳定，可以通过Sonogashira偶联反应从商业终端炔和5-溴-1,2,3-三嗪1（表S1）大规模制备。最近，我们展示了5-炔基-1,2,3-三嗪与一级胺在银催化的环化反应中构建多种1,5-取代的吡咯-3-醛。在这一目标反应中，我们假设二级胺对三嗪3的亲核攻击会导致三嗪的开环，从而生成反应性中间体B。这可能随后被银催化的环化和环化反应所利用。最后，水解和消除得到取代的吡咯-3-醛4。相比之下，当水作为亲核试剂在溶剂中使用时，预计会生成水合中间体C，随后环化生成从三嗪3的呋喃-3-醛5（图1）。

为了验证该策略的可行性，我们首先专注于将5-炔基-1,2,3-三嗪3转化为吡咯-3-醛4。通过使用5-苯基乙炔基-1,2,3-三嗪3a作为模型底物，并在THF中加入银盐，我们优化了级联开环和环化-环化条件，如表1所示。经过多次尝试，我们发现二乙胺加速了三嗪3a的开环，并在AgOAc的催化下促进了吡咯的形成。我们最初使用50 mol %的AgOAc，在湿THF（约500 ppm水含量）中在50 °C下进行反应。所需的吡咯-3-醛4a在74%的产率下获得，而呋喃-3-醛5a的产率为17%（条目1）。呋喃5a的出现可以归因于溶剂中的水分子。值得注意的是，溶剂在该转化中起着至关重要的作用，当湿THF被替换为无水THF时，几乎完全形成4a（50%产率）（条目2）。另一方面，在无二乙胺的情况下，出现了无序结果，表明使用二乙胺作为亲核试剂对开环过程至关重要（条目3）。因此，我们设想增加反应溶剂中的水含量可能有助于将3a转化为呋喃5a。将溶剂从湿THF更换为10%的水性THF，使用AgOAc时，5a的形成量增加，而32%的产率低于预期（条目4）。这些结果促使我们研究使用银盐来促进5a的形成。在实验中筛选的不同银盐中，AgNO3和AgClO4表现出优异的结果（条目9和10），而AgOTf、AgF和AgBF4生成5a，相应的产率略低（62–70%）（条目5–7）。相比之下，使用AgOAc和AgSbF6的反应效果较差，产率分别为32%和45%（条目4和8）。值得注意的是，反应在升高温度（80 °C）的10%水性THF中使用AgNO3和AgClO4进行时，5a的产率分别为85%和73%（条目11–12）。然而，当使用25 mol %的AgNO3时，5a的产率较低（条目13）。这些结果表明，阴离子的性质在吡咯和呋喃的形成中起着关键作用。

基于上述结果，我们选择了AgOAc在湿THF中，并在50 °C下使用二乙胺作为最佳条件（条件A）来研究吡咯的底物范围。如表2所示，该反应在广泛的取代基范围内表现出优异的官能团耐受性。5-芳基乙炔基-1,2,3-三嗪（3a–3h）具有不同取代基和苯环上的不同取代模式，产率分别为54–74%。此外，烷基化炔基三嗪的反应效率也良好，当前协议下，5-烷基吡咯-3-醛（4r和4s）的产率分别为73%和69%。值得注意的是，各种具有宝贵功能的取代烷基，如O-保护（4i–4m）、N-保护（4n–4p）、氯（4v）、氰（4w）、酯（4x）和乙酸酯（4y、4z和4a’）基团，均能良好地耐受该方法。我们研究了烷基化炔基三嗪底物（3q和3t）中的空间位阻烷基，从5-[(tert-丁基)乙炔基]-1,2,3-三嗪3t中得到了4t，产率为70%，而3q中的4q由于意外的脱硅反应未能获得。将1,3-烯炔基引入三嗪环作为底物（3u）尤其值得注意，因为它能够高效合成5-乙烯基吡咯-3-醛4u（产率为72%），这不容易通过传统方法合成。

接下来，我们专注于应用银催化的5-炔基-1,2,3-三嗪重排策略来合成呋喃-3-醛5。在优化的反应条件（条件B）下，我们研究了呋喃产物的底物范围。如表2所示，该反应在一系列5-炔基-1,2,3-三嗪（3a–3z和3a’）的反应中成功进行，并生成了预期的呋喃产物（5a–5z和5a’），产率中等至良好。例如，5-[(4-氟苯基)乙炔基]-1,2,3-三嗪3q的反应在条件A和B下分别提供了4q和5q，产率分别为65%和78%。在这些AgNO3催化的反应中，10%水性THF中的各种官能团均能高效共存，从而生成相应的呋喃-3-醛。这一结果展示了该反应的优异官能团耐受性。

上述反应范围实验展示了5-炔基-1,2,3-三嗪的重排反应，使得吡咯和呋喃环的可切换合成成为可能。为了进一步了解相应的反应机理，我们在标准条件下进行了多项控制实验，如表1所示。为了防止通过亲核加成生成呋喃，反应在无水THF中进行，以产生单一的吡咯产物4a，其反应时间更长（48小时）且产率显著低于标准反应条件（条目2）。接下来，我们在无二乙胺的情况下进行了反应，未能得到任何期望的产物（条目3）。这些结果表明，溶剂对重排反应的反应性和选择性有显著影响。特别是，水的存在可以促进三嗪的开环以及在选定反应条件下亚胺中间体的水解，从而进一步增强转化过程。

可能的反应机理涉及银催化的5-炔基-1,2,3-三嗪重排反应，用于溶剂控制的可切换合成吡咯和呋喃。该转化包括两个关键步骤：首先，二乙胺和水对5-炔基-1,2,3-三嗪3的亲核加成，随后是炔基的π键与银(I)物种的配位，生成中间体加成物I和I’。中间体I和I’的后续分子内异环化反应分别生成吡咯和呋喃。在反应条件A下，亚胺中间体I通过AgOAc介导的分子内环化，随后水解生成中间体II’并发生互变异构化，最终生成吡咯产物4。该反应使用湿THF作为溶剂以抑制从3生成亚胺中间体I’的竞争性反应。另一方面，在10%水性THF中进行反应时，3倾向于生成中间体I’。AgNO3介导的分子内环化生成亚胺呋喃中间体III’，随后水解生成呋喃-3-醛5（路径a）。对于小量的吡咯生成，我们推测中间体I’通过C–N键形成可能在后续步骤中进行环化，生成中间体II’，然后进行顺序互变异构化，生成吡咯-3-醛4（路径b）。这些结果表明，通过调整银催化的条件和溶剂系统，可以有效控制选择性。

为了提高合成过程的整体效率，我们探索了是否可以将第一步钯催化的交叉偶联反应和随后的银催化的环化-环化反应合并为一锅反应。令人鼓舞的是，当反应在湿THF中于室温下进行1小时时，5-溴-1,2,3-三嗪1可以完全消耗，生成5-苯基乙炔基-1,2,3-三嗪3a。添加AgOAc并升高温度（50 °C）后，通过一锅反应生成了吡咯-3-醛4a，产率为70%。在呋喃合成中，一锅反应也进行良好，从1生成了5a，产率为81%（图3a）。这些结果表明，该一锅协议可以用于从5-溴-1,2,3-三嗪合成各种吡咯-3-醛和呋喃-3-醛。一锅反应的产率与两步合成的总体产率相当。值得注意的是，这种多催化方法可以在非无水溶剂中于空气氛围下用于10 mmol规模的合成。

为了进一步提高反应效率，我们还研究了使用AgNO3@SiO2作为固载催化剂的可能性。在10%水性THF中，反应在80 °C下进行，AgNO3@SiO2的回收和再利用显著提高了催化剂的使用效率，从而减少了银盐的用量。在使用AgNO3@SiO2进行反应后，可以将其回收并重复使用三次，每次使用1g的3a作为起始材料，产率保持在82 ± 3%。此外，硅胶对反应活性有显著影响，使用0.5当量的AgNO3作为催化剂的反应时间延长至4小时。我们推测硅胶具有良好的吸附能力，可能通过将反应物吸附在固载金属催化剂附近，间接增强催化反应。然而，吡咯4a的合成效果不如预期。

为了实现从同一起始材料中高效合成各种吡咯和呋喃，我们探索了银催化的5-炔基-1,2,3-三嗪重排策略。该方法利用不同的溶剂系统和银盐条件，通过调节这些参数，可以实现对产物选择性的有效控制。此外，该方法还允许在更广泛的底物范围内进行反应，为合成具有复杂结构的分子提供了新的思路。通过这一策略，研究者们能够快速、高效地构建各种功能化的吡咯和呋喃，从而推动了有机合成的发展。