氨基催化的2-苄基-3-呋醛对3-氰基-4-苯乙烯香豆素的1,6-加成反应：一种用于合成呋喃-香豆素杂化物的脱芳构化方法

《The Journal of Organic Chemistry》：Aminocatalytic 1,6-Addition of 2-Benzyl-3-furaldehyde to 3-Cyano-4-styrylcoumarins: A Dearomative Approach for the Synthesis of Furan–Coumarin Hybrids

临时去芳香化1,6-加成合成法研究

　　在有机化学研究中，一种新型的反应策略被提出，利用氨基催化条件对2-苯基-3-呋喃醛进行临时脱芳香化处理，从而在1,6-加成反应中构建含有呋喃和香豆素结构的产物。这种反应体系依赖于从杂环芳香醛中生成的二烯胺中间体，与香豆素衍生物发生1,6-加成反应。该方法的关键在于使用由氨基催化剂和酸性共催化剂组成的催化体系，这对反应效率至关重要。该反应展现出广泛的底物适用范围，能够生成具有呋喃和香豆素结构的目标产物。

这一反应概念在当代有机合成中具有重要意义，因为临时或永久地破坏（杂）芳香结构的反应在合成化学中扮演着关键角色。这些反应可以用于（杂）芳香化合物的官能团化，从而开辟出合成具有潜在生物活性化合物的新途径。使用对位或邻位喹二氢甲烷是实现这一目标的一种有趣方法。特别是，随着氨基催化的进步，人们能够从杂芳香醛化合物中生成这样的合成中间体，并在合适的氨基催化剂作用下引入新的官能团化方法。其吸引力已在多种新反应中得到验证，这些反应具有高度的化学、区域和立体选择性。尽管已知有芳香醛衍生物的1,4-加成或级联反应，但它们在不对称条件下进行更苛刻的1,6-加成反应的应用仍然较为有限。这一氨基催化芳香化反应的概念已被多个研究者发展，包括与硝基烯烃、2-硝基烯丙基乙酸酯、氮杂二烯衍生物或4-烷基亚烯基-2,6-二烷基环己烯酮等反应体系的应用。然而，到目前为止，尚未有关于使用这些反应与4-苯乙烯香豆素的报道。

在该研究中，重点探讨了该方法在不同底物中的适用性，并对反应条件进行了优化。首先，对结构不同的4-苯乙烯-2H-香豆素-3-氰基衍生物进行了实验，发现芳香环上引入吸电子取代基后，产物具有较高的产率和优异的立体选择性。当引入氯取代基时，得到了非常优异的结果。在引入供电子甲基取代基后，也能够获得具有光学活性的产物。然而，当引入甲氧基取代基时，产物的产率和立体选择性有所下降。引入更位阻的2-萘基取代基时，产率略有降低，但产物仍具有良好的立体选择性。此外，还研究了香豆素环的修饰，引入溴或甲氧基取代基后，产物具有较高的产率和优异的立体选择性。

在反应的最后阶段，对产物的合成价值进行了评估。首先，通过Ramirez烯化方法将产物中较小的醇基转化为1,1-二溴甲基化结构，该反应进行顺利，得到高产率的产物。另外，通过碱性条件下的乙烯基分子内缩合反应形成新的六元环，同时伴随着香豆素环的脱氰化反应。这一脱氰化过程可能涉及氰基水解为羧酸基团，随后进行水的氧迈克尔加成反应，最终通过脱羧反应形成产物。通过这种方法，得到了高产率的单一对映异构体。

最后，通过单晶X射线晶体学分析确定了主要产物3a和次要产物3d的绝对构型。其他产物的立体化学结构则通过类比确定。对映异构体之间的差异来源于香豆素底物中来自电正性碳原子的立体中心。这一结果与基于之前DFT研究的预测一致，即中间体8的稳定性和反应性决定了反应的对映选择性。根据实验结果，提出了一种可能的反应机制，即通过氨基催化剂4e与杂芳香醛1的缩合反应形成亚胺离子7，随后通过酸性共催化剂的活化作用形成1,6-加成反应的中间体8。中间体8随后与香豆素衍生物进行1,6-加成反应，生成目标产物3。反应的立体选择性由氨基催化剂4e引导的迈克尔受体从大取代基的对面进行反应所决定。中等的对映选择性来源于迈克尔受体与中间体之间的两种可能的相对排列方式。

在总结部分，研究者提出了一种新的策略，用于构建含有两个立体中心的光学活性产物。通过氨基催化条件，杂芳香醛1和香豆素衍生物2之间的反应以1,6-加成方式进行，该反应在实验中得到了验证。反应的底物适用性被广泛探索，且进行了放大实验，证明了该方法的可扩展性。

实验部分详细描述了产物3的合成过程。首先，在普通4 mL玻璃反应瓶中，将2-苯基-3-呋喃醛1（0.1 mmol，1.0当量）和4-(烷-1-烯-1-基)-3-氰基香豆素2（0.1 mmol，1.0当量）溶解在CH2Cl2（0.2 mL）中。随后，加入催化剂（S）-2-(((甲基二苯基硅氧基)氧基)二苯基甲基)吡咯烷4e（13.5 mg，0.03 mmol，0.3当量）和对位氟苯甲酸（5.6 mg，0.04 mmol，0.4当量）作为共催化剂。反应在40°C下搅拌72小时，反应进程通过1H NMR光谱进行监测。反应完成后，直接通过硅胶柱层析（己烷/乙酸乙酯4:1至3:2）获得纯产物，主要产物3a和次要产物3a的产率分别为80%和90%。通过使用更高比例的催化剂和延长反应时间，产率进一步提高，但对映选择性仍然较低。因此，进行了共催化剂的筛选实验，发现使用对位氟苯甲酸（o-FBA）作为共催化剂能够显著提高产物的立体选择性。

在研究的最后阶段，对产物的合成价值进行了进一步探讨。通过Ramirez烯化方法，将产物中较小的醇基转化为1,1-二溴甲基化结构，反应进行顺利，得到高产率的产物。此外，通过碱性条件下的乙烯基分子内缩合反应形成新的六元环，这一过程伴随着香豆素环的脱氰化反应。脱氰化过程可能涉及氰基水解为羧酸基团，随后进行水的氧迈克尔加成反应，最终通过脱羧反应形成产物。这一反应在实验中得到了良好的产率。

此外，对主要产物3a和次要产物3d的绝对构型进行了明确确定，通过单晶X射线晶体学分析得出结论。其他产物的立体化学结构则通过类比确定。对映异构体之间的差异来源于香豆素底物中来自电正性碳原子的立体中心。这一结果与基于之前DFT研究的预测一致，即中间体8的稳定性和反应性决定了反应的对映选择性。根据实验结果，提出了一种可能的反应机制，即通过氨基催化剂4e与杂芳香醛1的缩合反应形成亚胺离子7，随后通过酸性共催化剂的活化作用形成1,6-加成反应的中间体8。中间体8随后与香豆素衍生物进行1,6-加成反应，生成目标产物3。反应的立体选择性由氨基催化剂4e引导的迈克尔受体从大取代基的对面进行反应所决定。中等的对映选择性来源于迈克尔受体与中间体之间的两种可能的相对排列方式。

研究的最终结论是，该方法能够高效地构建含有两个立体中心的光学活性产物。反应通过氨基催化条件，杂芳香醛1和香豆素衍生物2之间的反应以1,6-加成方式进行，该反应在实验中得到了验证。反应的底物适用性被广泛探索，且进行了放大实验，证明了该方法的可扩展性。