使用五氟苯酯作为序列构建工具的无添加剂肽合成方法——通过流动反应实现寡肽合成

《Organic Process Research & Development》：Additive-Free Peptide Synthesis Using Pentafluorophenyl Esters as the Sequence Oligopeptide Synthesis via a Flow Reaction

建立了一种高效可持续的流动化学寡肽合成方法，利用五氟苯基酯引导目标肽段形成，通过等摩尔氨基酰酯底物实现高效缩合。创新性开发了含1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烯聚合物的柱式系统，实现Fmoc基团高效脱保护。该方法避免了传统工艺的添加剂和副产物问题，连续流动反应可高效串联肽链延长，产率达90%以上，并成功实现克级连续化生产，为有机合成提供新范式。

　　

本文提出了一种通过流动化学方法高效且可持续地合成寡肽的工艺。五氟苯基（Pfp）酯在几乎等量的亲核氨基酸酯作为底物的情况下，能够有效地引导所需肽段的生成。尽管Pfp酯本身较为稳定，但它们仍能快速与亲核氨基酸发生反应，甚至包括带有-N-甲基基团的氨基酸酯。与传统寡肽合成方法不同，该工艺避免了添加剂的使用，从而减少了缺陷肽和其他副产物的产生。为了进一步展示该反应方案的优越性，我们开发了一种使用含有1,8-二氮杂环[5.4.0]十一-7-烯聚合物的卡盒的流动系统，以促进Fmoc基团的脱保护反应。连续流动反应使得寡肽能够以高纯度和高产率逐个片段地合成。此外，通过长期自动化操作，实现了克级规模的合成，这种连续流动系统具有越来越广泛的实际应用前景。这一强大的方法有望解决有机合成中的许多长期存在的问题，例如副产物的生成以及多步骤反应带来的复杂性。