通过Rh催化的[2 + 2 + 2]环加成反应，利用1,6-烯炔与α-氟丙烯酰胺实现氟化三级立体中心的对映选择性构建

《Organic Letters》：Enantioselective Construction of Fluorinated Tertiary Stereocenters by Rh-Catalyzed [2 + 2 + 2] Cycloaddition of 1,6-Enynes with α-Fluoroacrylamides

高效构建氟代三级手性中心的[2+2+2]环加成反应在室温下通过手性Rh(I)催化剂实现，氟原子完整保留，对映选择性>99%。该反应克服β-氟消除副反应，配体筛选显示P-Phos最优，适用于多种1,6-炔和α-氟丙烯酰胺体系。

　　在有机化学领域，构建具有手性中心的氟化化合物一直是合成化学家关注的重点之一。特别是在药物化学中，氟原子的引入可以显著增强分子的生物活性、代谢稳定性以及膜渗透性。然而，如何在不对称条件下高效地构建氟化三级手性中心仍然是一个极具挑战性的问题。传统方法主要依赖于两种策略：一种是通过不对称C–F键形成反应，使用亲核或亲电氟化试剂结合手性催化剂；另一种是通过不对称C–C键形成反应，例如通过羰基α取代或交叉偶联反应。尽管这些方法在某些情况下取得了成功，但它们的底物适用范围往往局限于特定的结构类型，难以满足对复杂分子的广泛合成需求。

为了克服这一限制，近年来研究者们开始关注利用可得的氟化烯烃进行不对称环加成反应，以实现高效、一步构建含氟三级手性中心的环状结构。然而，目前的实例多限于两种类型的不对称反应：由Yamamoto和Ishihara开发的不对称Diels–Alder反应，以及由Wang、Fan和Huang报道的1,3-偶极环加成反应。这些方法在特定条件下有效，但其适用性仍然有限，且对反应条件的要求较为严格，难以推广到更广泛的底物体系中。

在本研究中，我们报告了一种新的不对称合成策略，通过使用手性阳离子性Rh(I)催化剂，在室温条件下，利用1,6-烯炔与α-氟乙酰胺之间的[2 + 2 + 2]环加成反应，实现氟化三级手性中心的高效构建。这一方法的关键在于，Rh(I)催化剂能够有效地促进环加成反应，同时抑制可能发生的β-氟消除反应，从而确保最终产物中保留氟原子，并且具有高对映选择性。该策略不仅为构建复杂的双环结构提供了新的途径，还大大拓宽了合成的底物范围，使得从易得的起始材料中合成具有高对映纯度的氟化化合物成为可能。

为了验证这一策略的有效性，我们首先对反应条件进行了系统筛选。实验表明，使用不同类型的配体可以显著影响反应的产率和对映选择性。例如，当使用（R）-P-Phos作为配体时，反应的产率和对映选择性均达到较高水平，而使用（R）-xyl-BINAP则会导致反应无法进行。这说明配体的结构对反应路径的选择具有重要影响。在进一步的实验中，我们发现当使用（R）-BINAP作为配体时，不仅能够获得较高的产率，还能有效抑制副产物的生成，从而提高反应的选择性。

在底物适用性方面，我们对不同结构的α-氟乙酰胺和1,6-烯炔进行了测试。结果表明，不同取代基的引入对反应结果具有显著影响。例如，当使用具有较大空间位阻的α-氟乙酰胺时，其反应产率较低，但对映选择性仍然保持较高水平。相反，当使用较小取代基的α-氟乙酰胺时，反应产率和对映选择性均较高。这表明，取代基的大小和空间位阻对反应路径的选择起着关键作用。此外，我们还发现，当使用不同的连接基（如醚基或酯基）时，反应需要更多的α-氟乙酰胺以避免自环加成反应的发生，这进一步表明了反应条件的优化对于实现高效合成的重要性。

为了进一步验证该方法的合成价值，我们进行了大规模反应实验，并对产物进行了后续的化学转化。结果表明，1,6-烯炔与α-氟乙酰胺在优化条件下可以高效地生成目标产物，并且其对映选择性仍然保持较高水平。随后，我们对生成的产物进行了氧化、氢化等反应，进一步验证了其在有机合成中的多功能性。例如，通过氧化反应可以生成环氧衍生物，而通过氢化反应则可以生成环己烷衍生物。这些反应不仅展示了该方法在合成复杂分子中的潜力，还为后续的结构修饰提供了可能性。

为了深入理解该反应的机理，我们进行了多种控制实验。实验表明，当使用甲基α-氟乙酸酯代替α-氟乙酰胺时，反应无法进行，这说明酰胺基团的强配位能力是该反应发生的关键因素。此外，通过氘标记实验，我们发现C–D键的断裂是氢化反应中的决速步骤，这进一步说明了反应路径的多样性。基于这些实验结果，我们提出了一个合理的反应机理，即1,6-烯炔与Rh(I)催化剂作用生成中间体，随后通过环加成反应形成环状结构，同时抑制可能发生的副反应，如β-氟消除。

综上所述，本研究展示了一种新的不对称合成方法，通过使用α-氟乙酰胺和手性阳离子性Rh(I)催化剂，在室温条件下实现了氟化三级手性中心的高效构建。该方法不仅克服了传统方法在底物适用范围上的限制，还提供了更广泛的选择性，使得合成复杂分子成为可能。此外，该方法在反应条件的优化和产物的后续转化方面也表现出良好的应用前景，为药物化学和有机合成领域提供了新的工具和思路。