受生物启发的电化学环化反应用于马瓦库兰（Mavacurane）和阿库阿米林（Akuammiline）类生物碱的多样化合成

《Organic Letters》：Bioinspired Electrochemical Cyclization toward the Divergent Synthesis of Mavacurane- and Akuammiline-Type Alkaloids

高效电化学合成法选择性构建mavacurane和akuammiline骨架

　　本研究提出了一种新颖的电化学策略，用于从一个通用的吲哚–丙二酸酯前体出发，仿生合成具有麻黄碱型和akuammiline型结构的生物碱骨架。通过调节氧化还原媒介体，可以实现对N–C或C–C键的定向形成。碘化物介导的电解作用促进了丙二酸酯碳负离子的碘化反应，随后通过分子内亲核环化反应生成麻黄碱型骨架。相反，使用二茂铁（Cp?Fe）作为氧化媒介体则引发了以丙二酸酯为中心的自由基生成，从而形成akuammiline型骨架。

单萜吲哚生物碱是自然界中数量最多的天然产物之一，已从多种植物中分离出超过3000种此类化合物。这些生物碱不仅结构多样，还表现出广泛的生物活性。在生物合成过程中，结构的多样性是通过单一前体——严格松碱（strictosidine，1）的氧化环化反应建立的。在严格松碱脱糖化后，一系列酶促反应，包括分子内氧化偶联，生成了大量复杂的骨架结构（见图1A）。这些后续修饰受到酶特异性的影响，从而在自然界中形成了令人惊叹的化学多样性。

近年来，氧化二负离子偶联反应被认为是一种实现C–C键形成的新型工具。巴兰（Baran）、奥弗曼（Overman）和马（Ma）等研究团队通过氧化策略开发了吲哚生物碱的全合成方法。在借鉴生物合成思路的基础上，朱（Zhu）报告了一种简化前体（3a）的氧化环化反应。通过脱质子化1,3-二羰基部分，随后进行碘氧化反应，诱导了N–C键的形成，从而获得了具有特征性的麻黄碱型骨架（见图1B）。随后的一项研究实现了N–C和C–C键的形成，以构建五元环结构。值得注意的是，使用N-碘代琥珀酰亚胺（NIS）促进了N–C键的形成，而使用科瑟试剂（PhI(OH)OTs）则促进了C–C键的形成。维京（Vincent）进一步探索了一种仿生氧化环化反应，用于构建麻黄碱型和akuammiline型骨架（见图1C）。通过双脱质子化丙二酸酯和吲哚部分，随后加入碘苯双（三氟乙酸盐）（PIFA）促进了N–C键的形成，而使用单电子氧化剂Cp?FePF?则选择性地生成了akuammiline型骨架。

尽管仿生氧化环化反应为构建复杂骨架结构提供了优雅的策略，但这些方法仍存在一些显著的局限性，主要来源于对强碱和氧化剂的依赖，通常需要过量的试剂。为克服这些挑战，我们转向电化学氧化作为替代的激活方式。电化学合成提供了一种可调节的平台，能够进行红ox反应，而无需外部的氧化剂或还原剂。这一操作简便性使电化学方法在天然产物合成和复杂分子构建中引起了广泛关注。

在本研究中，特别关注的是间接电解的概念。该方法在选择性和官能团耐受性方面具有关键优势。多种氧化还原媒介体，如卤离子、二茂铁衍生物、三芳胺和高碘化物已被广泛使用。值得注意的是，1,3-二羰基化合物的氧化行为依赖于氧化还原媒介体的性质。张和黄报告指出，碘化物介导的电解能够实现N–C键的形成，而徐则证明二茂铁能够催化从1,3-二羰基底物生成碳中心自由基，从而实现C–C键的形成。最近，郭开发了一种使用二茂铁作为电催化剂的镍催化不对称脱氢偶联反应。

基于这些先例，我们设想电化学激活可用于从一个通用中间体出发，实现多样化的氧化环化反应，模仿生物合成逻辑。具体而言，我们展示了碘化物介导的电解能够生成麻黄碱型骨架（见图1D），而使用二茂铁则能够改变选择性，从而获得akuammiline型骨架。

我们首先通过探索使用碘化物作为氧化还原媒介体对底物3a进行阳极氧化（见表1）开始研究。基于我们之前的实验（19,20）和张与黄的先例（30），该反应使用了四丁基碘化铵（Bu?NI）和甲醇锂（LiOMe）在乙腈/甲醇（9:1）中进行。电解使用铂电极顺利生成目标麻黄碱型产物4a，产率高达93%（条目1）。当使用碘化锂（LiI）代替四丁基碘化铵时，4a的产率仅为20%，同时伴随着碘化副产物9的生成，产率44%（条目2）。我们进一步评估了卤素种类对环化反应的影响。使用溴化物作为媒介体时，4a的产率适中（条目3），而使用氯化物则未能促进有效的环化反应（条目4）。电力对于环化反应的进行至关重要，没有电力的对照实验导致起始材料的回收（条目5）。

在建立了高效构建麻黄碱型骨架的条件后，我们接下来关注akuammiline型骨架的合成。受到维京（9）和徐（31,32）工作的启发，我们使用二茂铁和甲醇锂在THF/甲醇中对底物3a进行阳极氧化（条目6）。尽管1H NMR分析确认了目标C–C键的形成，但观察到了大量的分解产物。我们假设甲醇钠可能在阳极中间体（如阳离子中间体）的C2或C3位置或产物8a中的亚胺部分发生亲核攻击，导致产物8a的产率下降。

为解决这一问题，我们研究了使用亲核性较弱的碱和醇的组合。令人欣慰的是，使用叔丁醇锂和叔丁醇（LiOt-Bu/t-BuOH）能够获得8a，产率57%（条目7）。此外，将叔丁醇替换为六氟异丙醇（HFIP）显著提高了产率，获得了8a，产率94%（条目8）。六氟异丙醇的自由基稳定作用已被广泛报道，且多种自由基介导的反应已在HFIP中成功进行。在我们的体系中，丙二酸酯自由基及其中间加合物可能受到HFIP的稳定作用。当反应在氧气气氛下进行时，akuammiline骨架的形成被强烈抑制（条目9）。作为替代，醇10在23%的产率下获得，伴随多种未鉴定的化合物。这一结果支持了丙二酸酯自由基的生成，该自由基可能被氧气捕获形成10。环化反应同样需要电力，没有电力的对照实验导致起始材料的回收（条目10）。

在获得优化的电化学条件后，我们进一步探讨了氮保护基团对反应范围的影响（见图2）。我们发现常见的N保护基团能够与碘化物介导的N–C键形成兼容。例如，将Ts保护基替换为Boc或Cbz保护基并未影响环化效率，分别获得了对应产物4b和4c，产率分别为86%和80%。与碘化物介导的N–C环化类似，Boc和Cbz基团在Ts的位置上也能被良好耐受。值得注意的是，Boc保护的底物3b在62%的产率下生成了akuammiline型产物8b。由于阳极氧化会生成酸性物种，我们假设酸性Boc脱保护可能降低产率。事实上，加入0.2 mmol的叔丁醇锂（t-BuOLi）显著提高了8b的产率至84%。Cbz保护的类似物也兼容这一反应，获得了8c，产率77%。相反，使用Ns保护基则显著阻碍了环化反应。Ns前体3d的碘化物介导电解导致复杂的混合物，仅获得了目标产物4d，产率9%，并伴随未鉴定的杂质。此外，使用二茂铁介导的电解也导致了高度复杂的反应混合物，仅能分离出1%的8d。

反应对立体位阻也表现出一定的敏感性。底物3e，其丙二酸酯部分带有双叔丁基取代基，能够形成N–C键，生成4e，产率33%。二茂铁介导的C–C键形成反应同样对立体位阻敏感。底物3e的阳极氧化显著降低了反应效率，仅获得akuammiline型产物8e，产率23%。

为进一步拓展该方法的合成应用范围，我们考察了β-酮酯底物3f作为丙二酸酯型亲核试剂的替代物。在碘化物介导的条件下，3f未能进行氧化反应，起始材料在36%的产率下被回收，这表明该底物类别在氧化性和亲核性方面存在局限。而使用二茂铁介导的电解则获得了相应的烯醇型酮酯8f，产率22%。

吲哚环的电子性质对环化反应影响不大。吲哚环上带有甲氧基取代基的底物3g并未降低麻黄碱型骨架的产率，获得了4g，产率91%。此外，二茂铁介导的环化反应同样适用于该前体3g，生成了akuammiline型产物8g，产率83%。

为了阐明阳极环化反应的机理，我们进行了循环伏安法（CV）实验。通过比较底物3a、产物4a和8a、Bu?NI和Cp?Fe的伏安图，我们发现碘化物或二茂铁在反应条件下优先被氧化（见图S8, S15）。为了确定底物3a中的哪个部分——丙二酸酯或吲哚单元——更容易被阳极生成的I?或二茂铁阳离子氧化，我们进行了模型化合物的对照CV实验。当将二甲基丙二酸酯加入Bu?NI或Cp?Fe溶液中并在碱性条件下进行时，观察到了显著的阳极电流增加，表明在碱性条件下生成的丙二酸酯负离子可能通过I?或二茂铁阳离子进行间接氧化。相反，当将N-Ts-1,2,3,4-四氢-β-咔啉——吲哚部分的模型化合物——加入Bu?NI或Cp?Fe溶液中时，并未观察到明显的催化电流，这表明在这些条件下吲哚单元并未被I?或二茂铁阳离子直接氧化。

基于循环伏安法和对照实验的结果，我们提出了生成麻黄碱型产物4a的反应机理（见图1）。该反应过程始于底物3a中丙二酸酯部分的脱质子化，生成了阴离子中间体A。阳极氧化碘化物生成了电正性的碘物种（I?），这些物种在溶液中已知会与亲核试剂反应。该亲核试剂发生电正性碘化反应，生成了碘化中间体9。随后，通过甲醇钠的脱质子化步骤，吲哚氮攻击碘化丙二酸酯，导致N–C键的形成，从而构建麻黄碱型骨架，生成4a。该分步机理得到了DFT计算的支持（见支持信息）。值得注意的是，关键环化步骤（从中间体B到产物4a）的计算活化能仅为1.3 kcal/mol，表明该反应在动力学上是可接近的。

为了理解二茂铁介导的C–C键形成过程，我们进行了DFT计算（见图2）。在丙二酸酯部分脱质子化后，二茂铁阳离子对中间体A进行单电子氧化，生成丙二酸酯自由基C。丙二酸酯自由基B的电正性允许其发生环化反应。

我们首先考虑了一种6-内-三环化路径（路径A），其中丙二酸酯自由基B加到C5a位置，形成自由基中间体D。该物种随后发生氧化反应，生成亚胺中间体E，再通过脱质子化得到目标产物8a。虽然这一路径是构建akuammiline骨架的简单解释，但DFT计算显示从B到D的转变具有较高的活化能（ΔG? = 18.7 kcal/mol），表明该路径可能在动力学上并不有利。

因此，我们考虑了一种替代且更优的路径：5-外-三环化，随后进行1,2-重排（路径B）。在这种情况下，丙二酸酯自由基C通过5-外-三环化形成苯基自由基F，活化能显著降低（ΔG? = 11.7 kcal/mol）。F的氧化生成了苯基阳离子G。半宾卡尔重排生成了相同的亚胺物种E，随后脱质子化得到产物8a。

重要的是，所有与路径B相关的计算活化能均明显低于路径A。这些发现强烈支持了akuammiline骨架的阳极环化路径最可能通过5-外-三环化/1,2-重排路径进行。

综上所述，我们开发了一种电化学环化策略，用于构建麻黄碱型和akuammiline型骨架。一个含有吲哚核心和丙二酸酯部分的通用中间体可以通过使用碘化物或二茂铁作为氧化还原媒介体进行选择性氧化。媒介体的选择显著影响了环化路径，从而实现了两种骨架的高效生成。

我们的研究结果突显了电化学控制在引导复杂骨架转化方面的潜力，并为生物碱合成的氧化环化策略提供了合理的思路。目前，我们实验室正在进行基于该电化学方法的天然产物全合成研究。