镍电催化的糖基供体活化技术实现α-碳烯基糖苷的组装

《Organic Letters》：Nickelaelectro-Catalyzed Glycosyl-Donor Activation Enabling α-C-Alkenyl Glycoside Assembly

C-烯基糖苷的合成采用电化学驱动的镍催化策略，通过e-XAT高效活化糖苷溴化物，实现α-选择性的C-C键形成，无需 stoichiometric 还原剂，并适用于多种糖苷和烯烃底物。

　　C-烷基糖苷是一类具有重要生物学活性的碳水化合物，其结构特点在于糖苷键中碳-碳单键取代了传统的碳-氧糖苷键。这种结构的改变不仅增强了糖苷的代谢稳定性，还为分子的进一步多样化提供了合成上的灵活性。C-烷基糖苷在药物开发和生物研究中展现出广阔的应用前景，尤其是在天然产物中，它们常被用作O-糖苷的模拟物，以提高药物的生物利用度和靶向性。然而，传统合成方法在构建这类化合物时面临诸多挑战，包括对大量金属还原剂的依赖、对预功能化糖苷供体或有机金属耦合试剂的需求，以及难以实现高立体选择性的合成过程。

近年来，随着电化学技术在有机合成中的广泛应用，一种更加可持续的合成策略逐渐显现。电化学卤素原子转移（e-XAT）方法不仅能够激活糖苷供体，还避免了传统方法中对金属还原剂的过量使用和昂贵的光催化剂。这种方法在多种糖苷供体和烷基卤化物的耦合反应中展现出良好的适用性，能够高效地构建具有优异α选择性的C-烷基糖苷。为了进一步优化这一反应，研究团队选择了特定的糖苷供体和烷基卤化物，使用Ni(acac)?作为催化剂，并引入了具有空间位阻的甲基取代联吡啶配体L1，以提高反应的选择性和效率。

在实验中，研究团队采用了一种未分隔的电化学反应装置，使用铂（Pt）作为阳极，石墨毡（GF）作为阴极，通过恒定电流电解在4 mA条件下进行反应。DIPEA不仅作为卤素原子转移的媒介，还充当还原剂的角色，而乙腈（MeCN）则作为溶剂。在这些条件下，目标产物α-烷基糖苷3a的产率达到了39%，并且α:β选择性为6:1。然而，实验中也发现了一些副产物，如4，其可能来源于电化学还原后β-OAc消除的过程。进一步调整配体种类，使用不同的联吡啶配体，发现其对产物的立体选择性有一定影响，但未取代的联吡啶L3在一定程度上提高了产物的产率。

在对反应条件进行优化的过程中，研究团队发现使用单齿吡啶配体L8至L11，并在优化后的溶剂体系MeCN/DMF（9:1）中进行反应，可以显著提高产物的产率和α选择性。这一优化不仅适用于简单的烷基卤化物，还能够拓展至多种保护基修饰的糖苷供体，包括乙酰保护的葡萄糖、半乳糖和鼠李糖等，均能以良好的产率和优异的立体选择性获得目标产物。此外，研究团队还评估了多种糖苷供体和烷基卤化物的兼容性，发现它们在标准反应条件下均能有效参与反应，从而构建出具有不同保护基的C-烷基糖苷。

值得注意的是，不同的糖苷供体在反应中的表现存在差异。例如，葡萄糖在反应中表现出较低的α选择性，其α:β比值仅为5:1，这可能与葡萄糖分子的构象有关。葡萄糖更倾向于采用灵活的B?,?船型构象，这使得其在耦合过程中难以保持较高的立体选择性。相比之下，半乳糖和甘露糖则更倾向于采用较为刚性的椅型和半椅型构象，这有利于形成轴向耦合，从而获得更高的α选择性。这一发现不仅有助于理解反应机制，也为进一步优化反应条件提供了理论依据。

在对反应机理的研究中，研究团队提出了一种基于电化学卤素原子转移的催化循环。该过程首先通过阳极氧化Hünig碱（DIPEA）生成α-氨基烷基自由基，然后通过单电子转移激活糖苷溴化物1，生成相应的糖苷自由基。接下来，糖苷自由基与烷基溴化物2在镍（0/II/III/I）催化体系中进行还原偶联，形成目标产物。镍（III）中间体随后经历还原消除，生成最终的C-烷基糖苷。生成的镍（I）物种通过阴极还原重新生成镍（0）催化剂，从而完成催化循环。

这一反应策略不仅适用于简单的单糖，还能够扩展至多种寡糖，包括麦芽糖、纤维二糖、乳糖、鼠李糖和异麦芽糖等。研究团队发现，这些寡糖在标准反应条件下均能有效参与反应，生成相应的C-烷基糖苷。其中，麦芽糖的产率达到了59%，α:β选择性为10:1；而纤维二糖、乳糖、鼠李糖和异麦芽糖的产率在60%至71%之间，α选择性则保持在6:1左右。此外，研究团队还评估了三糖麦芽三糖的反应表现，发现其产率达到了55%，并且α选择性超过20:1。这一结果表明，该反应策略在处理更复杂的糖苷供体时依然保持了良好的效率和选择性。

为了验证这一反应策略的广泛适用性，研究团队进一步评估了多种药物衍生的糖苷溴化物，如丙磺舒和双氯芬酸。这些化合物在标准反应条件下均能有效参与反应，生成相应的C-烷基糖苷，产率分别为63%和55%。这一结果不仅证明了该反应策略在合成复杂糖苷化合物中的潜力，还为药物开发提供了新的思路。通过这种电化学驱动的方法，研究团队成功构建了多种具有不同保护基的C-烷基糖苷，其产率和选择性均达到较高的水平。

这一反应策略的优势在于其环境友好性和高效性。传统合成方法通常需要大量的金属还原剂和昂贵的光催化剂，而该方法通过电化学卤素原子转移实现了对糖苷供体的激活，避免了这些限制。此外，该方法在温和的反应条件下进行，不仅降低了反应的能耗，还减少了对环境的污染。这种绿色合成策略符合当前对可持续化学合成的追求，为构建复杂糖苷化合物提供了一种更加环保和经济的方法。

研究团队在实验过程中还发现，不同的电解质对反应的效率和选择性有显著影响。例如，使用四丁基氟硼酸盐（nBu?NBF?）和四丁基碘化物（nBu?NI）作为电解质时，反应的活性明显降低，产率也有所下降。这表明，LiClO?在反应中起到了关键作用，不仅作为电解质，还可能参与了卤素原子转移过程。此外，研究团队还评估了多种电极材料，发现铂阳极和石墨毡阴极的组合能够提供最佳的反应效果，而其他电极材料则未能达到相同的效率。

这一反应策略的成功不仅依赖于催化剂和配体的选择，还与反应条件的优化密切相关。例如，使用不同的溶剂体系和电流强度能够显著影响产物的产率和选择性。研究团队发现，在优化后的溶剂体系MeCN/DMF（9:1）中，产物的产率和选择性均达到较高的水平。此外，反应的电流强度对产物的生成也有一定影响，适当调整电流强度可以提高反应的效率和选择性。

在实际应用中，该反应策略展现出良好的可扩展性和适用性。研究团队发现，该方法不仅适用于简单的单糖和烷基卤化物，还能够处理更复杂的寡糖和三糖，生成相应的C-烷基糖苷。这一结果表明，该反应策略具有广泛的应用前景，不仅能够满足基础研究的需求，还能够为药物开发和生物研究提供新的工具。通过这种电化学驱动的方法，研究团队成功构建了多种具有不同保护基的C-烷基糖苷，其产率和选择性均达到较高的水平。

这一反应策略的创新性在于其结合了电化学和催化技术，为构建复杂糖苷化合物提供了一种全新的方法。传统合成方法通常依赖于金属催化剂和有机金属耦合试剂，而该方法通过电化学卤素原子转移实现了对糖苷供体的激活，避免了这些限制。此外，该方法在温和的反应条件下进行，不仅降低了反应的能耗，还减少了对环境的污染。这种绿色合成策略符合当前对可持续化学合成的追求，为构建复杂糖苷化合物提供了一种更加环保和经济的方法。

在实验过程中，研究团队还发现，该反应策略对多种配体具有良好的兼容性。例如，使用不同的联吡啶配体和单齿吡啶配体能够显著提高产物的产率和选择性。这表明，配体的选择对反应的效率和选择性有重要影响，而具有空间位阻的配体能够提供更好的选择性。此外，研究团队还发现，该方法能够处理多种保护基修饰的糖苷供体，包括乙酰、苯甲酰和叔丁酰保护的糖苷，均能以良好的产率和选择性获得目标产物。

综上所述，该研究团队提出了一种基于电化学卤素原子转移的催化策略，用于高效和可持续地合成α-C-烷基糖苷。该方法不仅避免了传统方法中对金属还原剂和光催化剂的依赖，还在温和的反应条件下实现了对糖苷供体的激活，从而构建出具有优异α选择性的C-烷基糖苷。这一策略在多种糖苷供体和烷基卤化物的耦合反应中展现出良好的适用性，为药物开发和生物研究提供了新的思路和工具。通过这种创新性的合成方法，研究团队成功构建了多种具有不同保护基的C-烷基糖苷，其产率和选择性均达到较高的水平。这一成果不仅推动了糖苷化学的发展，也为未来的药物设计和合成提供了重要的理论和技术支持。