综述：围绝经期女性尿路感染的诊疗方法

《Journal of Colposcopy and Lower Genital Tract Pathology》：Approach to Urinary Tract Infection in Perimenopausal Female

宫颈癌由HPV持续感染引起，传统筛查方法存在主观性及灵敏度不足。新兴HPV-DNA检测（如HC2、Cobas、Alinity m）和mRNA技术提升敏感性与特异性，支持自采样及资源有限地区应用。点-of-care测试（如CareHPV、XpertHPV）及DNA甲基化、miRNA等分子标记优化风险分层。这些技术助力WHO 90-70-90目标实现，包括90%疫苗覆盖率、70%筛查率及90%有效治疗。分隔符：

　　宫颈癌是全球女性中导致发病率和死亡率的主要原因之一，尤其是在低收入和中等收入国家，其负担尤为沉重。研究表明，宫颈癌的发生与持续的高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染密切相关。HPV是一种常见的性传播病毒，其长期感染可能导致癌前病变，若未能及时发现和治疗，这些病变最终可能发展为癌症。幸运的是，宫颈癌是一种可以通过提高公众意识、广泛接种疫苗、普遍筛查和及时干预来有效预防的疾病。随着科学技术的进步，宫颈癌筛查的方法也从传统的巴氏涂片和液基细胞学逐渐转向更先进的HPV检测技术，这种转变极大地优化了全球筛查体系。目前，许多经过美国食品药品监督管理局（FDA）批准和世界卫生组织（WHO）推荐的HPV检测方法已被广泛应用于独立筛查，而新的技术也在不断研发，以提高检测的灵敏度和特异性，增强准确性，提升经济可持续性，扩大筛查的覆盖面，并减少不必要的检测。

本文旨在探讨现有技术如巴氏涂片、醋酸或卢戈尔碘液的视觉检查、HPV-DNA/mRNA检测方法，以及正在开发的新技术如DNA甲基化检测、即时检测技术和MicroRNA检测在宫颈癌筛查与控制中的实际应用、优势、挑战和整体影响。同时，本文还分析了每种检测方法作为有效筛查工具的适用性，以及它们在实现WHO设定的“90-70-90”目标中的作用。综合、系统且高效实施的筛查策略对于加强宫颈癌控制并最终实现其消除至关重要。

宫颈癌的发病率和死亡率在全球范围内较高，尤其在印度等发展中国家，这一问题尤为突出。根据《全球癌症观察站》2022年的数据，印度每年新增约12.5万例宫颈癌病例，并导致约8万例死亡。尽管宫颈癌是可以通过早期筛查、先进治疗手段和可及的保护性疫苗进行预防的疾病，但其仍然对无数女性造成悲剧性后果。因此，宫颈癌被视为一个重大的公共卫生问题，而通过医疗人员、医疗监管机构和公众的共同努力，它有望被彻底消除。

为了实现这一目标，WHO特别强调了基于人群的筛查计划的重要性，并于2020年正式推出了全球战略，旨在到2030年加速消除宫颈癌。该战略的目标包括为至少90%的适龄女孩接种HPV疫苗，为至少70%的适龄女性在其一生中至少进行两次筛查，以及为筛查阳性或存在宫颈病变的至少90%的女性提供有效的治疗。这些目标的设定表明，宫颈癌的防控不仅是医学上的挑战，更是社会层面的重要任务。

在宫颈癌的发生机制方面，HPV感染是关键因素。HPV是一种无包膜、双链DNA病毒，属于乳头瘤病毒科。它能够感染快速增殖的宫颈鳞柱交界处细胞，这些细胞容易受到机械损伤，通常在性活动开始后出现感染。在年轻、活跃的女性中，这些感染往往是暂时性的，并会自行消退。然而，如果感染持续存在，HPV的DNA可能会整合到宿主基因组中，从而促进病毒致癌蛋白E6和E7的合成。E6通过与p53蛋白结合，导致细胞凋亡逃逸、DNA修复受损以及宿主基因组突变的积累。E7则通过抑制Rb基因的功能，导致细胞不受控制地增殖，最终形成癌前病变，发展为癌症。这一过程的时间周期较长，为早期检测和治疗提供了机会，从而显著降低宫颈癌的负担。

宫颈癌筛查是防控该疾病的重要手段，目前主要分为传统方法和分子方法。传统方法包括巴氏涂片和液基细胞学，而分子方法则包括HPV-DNA和mRNA检测技术。近年来，筛查方法从传统的巴氏涂片逐渐转向HPV检测，这一转变在提高筛查效率和准确性方面取得了显著进展。WHO推荐的HPV-DNA检测方法具有更高的灵敏度，筛查间隔通常为5到10年，适用于30岁以上的女性。这些方法不仅能够有效检测HPV感染，还能够区分不同风险水平的感染，从而为临床决策提供依据。

此外，WHO还积极推动自我采样，以提高筛查在资源匮乏地区的覆盖率。自我采样不仅可以降低筛查成本，还能提高患者的参与度，尤其是在文化敏感性较强的地区。然而，传统的筛查方法如巴氏涂片和液基细胞学存在一定的局限性，例如操作复杂、依赖专业人员、容易受到样本处理不当或污染的影响，导致检测结果的不准确。因此，近年来，研究者们致力于开发更高效、更准确的检测方法，以满足大规模筛查的需求。

HPV-DNA检测方法是当前最常用的筛查手段之一，其原理是通过检测HPV病毒的DNA来判断是否存在高危型感染。这些方法通常分为信号放大检测和靶向放大检测两种类型。信号放大检测如Hybrid Capture 2（HC2）和Cervista，能够检测13种高危型HPV，但不提供完整的基因型分析。而靶向放大检测如Roche Cobas、BD Onclarity和Abbott Alinity则能够提供更详细的基因型信息，有助于精准分诊和监测治疗效果。HC2和Cervista在FDA批准后，可作为反射检测或联合检测使用，而Roche Cobas、BD Onclarity和Abbott Alinity则被WHO推荐为首选筛查方法。

相比之下，mRNA检测方法能够检测病毒致癌蛋白E6和E7的转录产物，从而判断是否处于活跃的、持续的感染状态。这些方法比DNA检测方法更具特异性，因为阳性结果通常意味着更高的疾病进展风险。然而，mRNA检测方法也存在一定的挑战，例如mRNA的稳定性较差，容易降解，且需要较为复杂的样本预处理步骤，使得这些方法不适合用于自我采样的样本。目前，mRNA检测方法仍处于研究和评估阶段，尚未被广泛应用于独立筛查。

为了进一步提高筛查的效率和准确性，研究者们还开发了多种新的检测技术，如DNA甲基化检测和MicroRNA检测。DNA甲基化是一种表观遗传学变化，通过在核苷酸上添加甲基基团（–CH?）来影响基因的表达。在HPV感染过程中，DNA甲基化水平的增加可能导致肿瘤抑制基因的沉默，从而破坏细胞周期调控、细胞凋亡和DNA修复机制，增加癌症进展的风险。例如，QIAsure甲基化检测（Qiagen）能够检测FAM19A4和miR124-2（宿主基因）的甲基化状态，其灵敏度高达98%，有助于排除宫颈癌。而GynTect检测（Oncognostics）则能够检测六种宿主基因（ASTN1、DLX1、ITGA4、RXFP3、SOX17和ZNF671），进一步提高风险分层的准确性。

MicroRNA检测技术近年来也受到广泛关注。MicroRNA是一类小的非编码RNA，能够通过调控基因表达来影响细胞功能。在HPV感染和宫颈癌的发生过程中，MicroRNA的表达水平会发生显著变化，其中某些MicroRNA如miR-21、miR-27a、miR-155和miR-200a的表达会增加，而一些肿瘤抑制性MicroRNA如miR-218、miR-29a、miR-34a和miR-145的表达则会减少。这些变化为判断疾病进展和治疗反应提供了重要依据。目前，虽然尚未有FDA批准的独立MicroRNA检测方法，但其作为微创生物标志物的潜力正在被广泛研究和评估。

除了传统的筛查方法和分子方法，点对点检测（POC）技术也在不断发展。POC检测是一种快速、便捷的诊断方法，可以在现场完成，无需依赖复杂的实验室设备。这些检测方法具有高灵敏度和高特异性，能够提供快速的结果，并且适合在资源匮乏或文化敏感性较强的地区使用。例如，CareHPV和XpertHPV这两种POC检测方法已被WHO认证为首选筛查技术，能够检测14种高危型HPV，其灵敏度和特异性分别达到73.6%和88%、85.4%和89.6%。而Truenat HPV-HR（Molbio Diagnostics）则能够检测HPV 16、18、31和45，其灵敏度高达97.7%，特异性也达到98.9%。然而，由于该方法每次只能处理四个样本，因此不适合大规模筛查。

为了提高筛查的准确性，研究人员还开发了多种辅助检测技术，如反射细胞学和扩展HPV基因型分析。反射细胞学可以在HPV阳性病例中进一步检测病变，从而提高筛查的特异性。扩展HPV基因型分析则能够区分不同的高危型HPV，帮助识别高风险个体并进行更精准的管理。此外，DNA甲基化和MicroRNA检测方法也被用于风险分层，这些方法能够提供更详细的生物标志物信息，从而帮助判断疾病的进展风险和治疗效果。

综上所述，宫颈癌筛查技术的演变反映了对灵敏度、特异性和可扩展性的不断改进。为了实现宫颈癌的消除，WHO一直强调建立强有力的筛查体系的重要性。宫颈癌的发病过程较长，为早期检测和干预提供了机会，因此，通过有效的筛查手段可以显著降低宫颈癌的发病率和死亡率。传统方法如巴氏涂片和液基细胞学虽然具有较高的特异性，但其在资源匮乏地区的应用受到限制。而HPV检测方法不仅能够提高筛查的灵敏度，还能实现更高的覆盖率和更精准的风险分层，从而推动筛查方法从细胞学向分子学的转变。

未来，随着技术的不断发展，更多的创新筛查手段将被引入，以进一步提高宫颈癌防控的效率和效果。例如，DNA甲基化和MicroRNA检测技术的出现，使得筛查不仅限于检测病毒的存在，还能识别更深层次的生物标志物信息，从而实现更精准的疾病管理。同时，点对点检测技术的推广，使得筛查能够更加便捷和普及，为资源匮乏地区的患者提供更多的机会接受检测和治疗。

在实现“90-70-90”目标的过程中，这些筛查技术的综合应用至关重要。通过提高疫苗接种率、扩大筛查覆盖率和确保筛查阳性个体的及时治疗，我们可以逐步实现WHO设定的宫颈癌消除目标。此外，这些技术的推广还能够显著降低与宫颈癌相关的死亡率，提高女性的生活质量和健康水平。因此，建立一个综合、高效且可持续的宫颈癌筛查体系，是实现全球和印度地区宫颈癌控制和消除的关键。