特里普罗斯塔汀A和B及其异构体的简洁全合成方法

《ACS Omega》：A Concise Total Synthesis of Tryprostatins A and B and Epimers

合成tryprostatins A和B的新方法及优化

　　这项研究提出了一种高效的四步全合成方法，用于制备天然产物Tryprostatins A和B。这些化合物属于Trp-Pro二肽基的二异戊烯化碱性物质，因其对细胞周期的抑制作用而备受关注。具体来说，Tryprostatin A和B能够抑制小鼠tsFT210细胞的细胞周期，其最低抑制浓度（MIC）分别为16.4 μM和4.4 μM。由于它们的生物活性较强且天然来源有限，因此在合成化学领域引起了广泛关注。目前已有多种全合成方法被报道，但大多数需要6到14步反应，效率相对较低。

研究人员基于先前的工作，提出了一种更为简洁的合成策略，以实现Tryprostatins A和B的高效合成。这一方法的关键步骤是利用一种双功能碱——奎宁，作为介体，将二异戊烯化的Gramine盐与二酮哌嗪进行偶联反应。通过这种方法，他们成功合成了Tryprostatins A和B及其各自的对映异构体，并且通过柱色谱法实现了两者的分离。整体的合成产率分别为22%（用于Tryprostatin A及其对映异构体）和44%（用于Tryprostatin B及其对映异构体）。这种方法的效率显著高于传统方法，同时提供了对映异构体的混合物，为后续的结构-活性关系（SAR）研究提供了便利。

在合成路线的探索过程中，研究人员首先考虑了Route 1，即通过强碱（如KOH）和相转移催化剂（PTC）实现Gramine盐与二酮哌嗪的偶联反应。然而，该方法在尝试过程中遇到了一些问题，如二酮哌嗪在强碱性条件下容易分解，而Gramine盐在反应中未被有效偶联。此外，尝试使用其他催化剂（如Cat A和Cat B）也没有取得理想的结果。这些失败促使研究团队转向Route 2，该路线采用一种在C6位置带有吸电子乙基酯的二酮哌嗪衍生物，通过更温和的碱（如奎宁）实现偶联反应，同时避免了强碱对Gramine盐的破坏。

在Route 2中，研究团队首先合成了二酮哌嗪衍生物6，并在乙腈（ACN）中进行了反应。他们发现，在使用奎宁作为碱的情况下，反应可以顺利进行，同时伴随着Boc保护基的去除，生成了所需的产物。为了进一步优化反应条件，研究团队测试了多种溶剂（如DMF、DMSO和DMA）和不同的碱（如奎宁和奎尼丁），最终确定了最佳的反应条件。在这些条件下，反应的产率达到了较高的水平，且产物的对映异构体比例为1:4。

为了进一步确认产物的立体化学结构，研究团队使用了二维核磁共振（2D NMR）技术，特别是核Overhauser效应谱（NOESY）和异核单量子相干谱（HSQC）。通过这些技术，他们成功确定了产物13和14的绝对构型，并推测其对映异构体的形成与二酮哌嗪的固有手性有关。此外，研究团队还发现，产物13和14在不同溶剂中表现出不同的反应性，其中13在极性溶剂中更容易被转化，而14则在非极性溶剂中表现更为稳定。

在进一步的合成步骤中，研究团队对产物13和14进行了Krapcho脱羧反应，以去除其羧乙氧基。通过优化反应条件，如使用DMA作为溶剂和LiCl作为氯化物来源，他们成功地将产物13和14转化为Tryprostatin B及其9-对映异构体，产率达到了44%。类似地，他们还通过相同的合成策略合成了Tryprostatin A及其9-对映异构体，产率约为22%。

这些研究结果表明，通过优化反应条件和使用双功能碱，可以实现对Tryprostatins A和B的高效合成。此外，该方法的灵活性使得研究人员能够通过“混搭”不同的Gramine衍生物和二酮哌嗪构建，快速生成一系列相关的Tryprostatin衍生物，为后续的生物活性研究提供了便利。研究团队计划进一步利用这一方法，构建更多的Tryprostatin衍生物，以评估其潜在的抗癌活性。这些研究不仅为合成化学提供了新的思路，也为药物开发和结构-活性关系研究提供了重要的基础。