针对线粒体的“特洛伊木马”纳米疗法：通过双重调控线粒体代谢和糖酵解实现协同抗肿瘤免疫治疗

《ACS Nano》：Mito-Specific “Trojan Horse” Nanotherapy: Synergistic Antitumor Immunotherapy via Dual Modulation Mitochondrial Metabolism and Glycolysis

代谢重编程通过纳米平台协同抑制肿瘤代谢并激活吡罗克汀样炎症，促进免疫细胞浸润和巨噬细胞极化，抑制转移并增强抗肿瘤免疫记忆。

　　

代谢重编程使肿瘤细胞能够在营养匮乏的环境中存活和增殖。然而，目前关于代谢干预的研究往往忽视了由代谢重编程引起的免疫抑制性肿瘤微环境。在此，我们开发了一种针对线粒体的“特洛伊木马”纳米平台（2-pN@LNPs），该平台同时装载了尼科沙胺（Niclosamide，Nic）和2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG），以攻击关键的代谢途径，并协同引发焦亡反应，从而恢复抗肿瘤免疫力。2-pN@LNPs促进了质子穿过线粒体内膜的流动，使氧化磷酸化（OXPHOS）过程陷入无效循环。此外，2-pN@LNPs利用肿瘤细胞对葡萄糖需求的增加来输送糖酵解抑制剂2-DG，导致代谢网络崩溃。无论是细胞实验还是三维多细胞肿瘤球体实验，都显示出该纳米平台具有优异的协同代谢干预效果。这种多途径的代谢剥夺会导致线粒体功能障碍、活性氧物种过度积累以及三磷酸腺苷（ATP）的大量丢失，最终引发类似焦亡的细胞形态变化。同时，这种协同治疗方案还能促进细胞毒性T细胞和辅助T细胞（CD8⁺/CD4⁺ T细胞）的募集，并促使M1型巨噬细胞极化，有助于建立更强的免疫记忆，从而防止肿瘤复发和转移。总体而言，这项研究提供了一种通过线粒体解偶联和糖酵解抑制来靶向代谢的强大策略，可以有效增强抗肿瘤效果、抑制肺转移，并帮助调节抗肿瘤免疫力。