通过生物定向矿化实现表面d-带调制，使纳米酶能够抑制辐射诱导的T细胞耗竭，并增强免疫放射疗法的效果

《ACS Nano》：Surface d-Band Modulation via Biodirected Mineralization Enables Nanoenzymes to Inhibit Radiation-Induced T-Cell Exhaustion and Potentiate Immunoradiotherapy

免疫放疗协同工程益生菌纳米催化剂（EcNcGP）可缓解肝癌放疗诱导的缺氧和T细胞耗竭。EcNcGP通过催化H2O2转化为O2和羟基自由基增强辐射损伤，抑制CD39/CD73腺苷代谢，阻断ADO-ADORA2A-cAMP-pCREB信号通路，联合抗PD-L1治疗实现60%肝癌完全消退，显著优于单纯SBRT。

　　

免疫放射疗法（iRT）已成为治疗肝细胞癌（LIHC）的一种有前景的策略，它能够协同激活局部抗肿瘤免疫和全身免疫反应。然而，放疗会加重肝细胞癌的缺氧状态，导致腺苷代谢水平升高，从而促进T细胞分化为终末耗竭型细胞，削弱免疫疗法的效果。为了解决这一挑战，我们设计了一种基于纳米催化益生菌的放射代谢调节剂，其中大肠杆菌 Nissle 1917（EcN）被编程为通过生物定向矿化作用原位合成金-钯双金属纳米催化剂（EcNcGP）。在晶格失配和界面应变工程的引导下，EcN能够使金原子在钯纳米簇上有序排列，形成具有精确应变调控的异质结构，并改变其d带电子结构。这种结构设计优化了氧中间体的吸附-解离动力学，显著提高了催化效率。EcNcGP表现出较强的过氧化氢酶和过氧化物酶活性，能够有效将肿瘤内的H₂O₂分解为O₂和羟基自由基，增强放射损伤效果并缓解肿瘤缺氧。同时，通过下调外核苷三磷酸二磷酸水解酶1（CD39）和外核苷酸酶（CD73）的表达，EcNcGP能够抑制腺苷代谢。通过阻断腺苷（ADO）与腺苷受体A2A（ADORA2A）的结合，进而抑制环磷酸腺苷（cAMP）-蛋白激酶A（PKA）-cAMP反应元件结合蛋白（pCREB）信号传导途径，从而抑制放疗引起的T细胞耗竭。与立体定向体部放疗（SBRT）相比，EcNcGP与SBRT联合使用可使CD8⁺ T细胞的浸润增加99.8%，并减少PD-1^hi耗竭型T细胞的比例63.9%。结合抗PD-L1治疗（αPD-L1）后，60%的荷瘤小鼠实现了肿瘤完全消退。这些发现为利用菌株工程化纳米催化益生菌重新编程肿瘤-免疫代谢检查点提供了新的策略，从而增强免疫放射疗法的效果并克服放射耐药性。