模拟p62聚集体的模块化纳米组装体，用于靶向细胞器的隔离和降解以对抗乳腺癌

《ACS Nano》：Modular Nanoassemblies Mimicking p62 Aggregates for Targeted Organelle Sequestration and Degradation against Breast Cancer

选择性自噬依赖受体如SQSTM1/p62识别形成聚集，通过液-液相分离清除细胞器维持稳态。本研究开发多价纳米颗粒靶向复合体NanoTACOrg，通过PLGA核壳、溶酶体逃逸模块和LC3B结合模块实现细胞器选择性降解，克服"钩效应"。纳米颗粒介导的线粒体降解通过抑制OXPHOS并激活糖酵解增强，协同GLUT1抑制剂BAY-876显著抑制肿瘤生长转移。该技术为多靶点癌症治疗提供新策略。

　　

选择性自噬依赖于SQSTM1/p62等受体的多价识别，这些受体能够形成聚集体，从而聚集并分散细胞器，通过液-液相分离促进细胞器的清除并维持细胞稳态。受此启发，我们开发了一种基于多价纳米粒子的细胞器靶向嵌合体（NanoTAC^Org），该嵌合体通过灵活地聚集细胞器来促进其隔离，并有助于自噬体的靶向招募，从而高效降解细胞器。NanoTAC^Org由PLGA核心、溶酶体逃逸模块、细胞器靶向模块和LC3B结合模块组成，能够选择性降解多种细胞器，包括线粒体、内质网和高尔基体。在内吞作用和溶酶体逃逸后，NanoTAC^Org会靶向细胞内的特定区室，并模拟p62驱动的细胞器聚集和降解过程，且不会产生“钩效应”。具体而言，NanoTAC^Mito介导的线粒体降解会破坏氧化磷酸化（OXPHOS）过程，同时增强补偿性糖酵解，从而使肿瘤细胞对葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）抑制剂BAY-876更加敏感。负载BAY-876的NanoTAC^Mito能够显著抑制肿瘤生长、复发和转移，通过同时靶向OXPHOS和糖酵解过程展现出优异的治疗效果。这些发现凸显了NanoTAC^Org作为癌症治疗平台的潜力，尤其是其在细胞器特异性降解和代谢重编程方面的应用。