综述：胃癌抗血管生成靶向治疗的临床进展与挑战

《Frontiers in Oncology》：Clinical advances and challenges of anti-angiogenic targeted therapy in gastric cancer

本综述系统梳理了胃癌(GC)抗血管生成靶向治疗的最新临床进展，重点分析了单克隆抗体（如雷莫西尤单抗Ramucirumab）、小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)（如阿帕替尼Apatinib、呋喹替尼Fruquintinib）及重组人血管内皮抑制素(Endostar)的疗效与挑战。文章强调了血管内皮生长因子(VEGF)/VEGFR通路的关键作用，探讨了与免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1)联合治疗的协同机制，并指出当前缺乏可靠预测生物标志物是制约精准治疗的主要瓶颈。最后，综述展望了双特异性抗体、多组学模型等未来优化策略，为胃癌治疗提供了重要参考。

　　

1 抗血管生成治疗的背景与机制

胃癌(GC)是全球发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤之一，尤其晚期患者治疗选择有限。肿瘤血管生成是肿瘤进展的关键过程，已成为重要的治疗靶点。血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)信号通路在生理性和病理性血管生成中扮演核心角色。VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘生长因子(PLGF)，它们与内皮细胞表面的VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3结合后，激活受体胞内区的酪氨酸激酶(TK)结构域，触发信号级联反应，促进内皮细胞增殖、迁移并抵抗凋亡，从而加速肿瘤生长和转移。

过去十年，抗血管生成靶向治疗在晚期胃癌领域取得显著进展。抗血管生成药物主要分为三类：靶向VEGF或VEGFR的单克隆抗体（如贝伐珠单抗Bevacizumab、雷莫西尤单抗Ramucirumab，以及同时靶向程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)和VEGF的新型双特异性抗体如依沃西单抗Ivonescimab）；小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)（如阿帕替尼Apatinib、呋喹替尼Fruquintinib）；以及通过多靶点机制抑制血管生成的重组人血管内皮抑制素(Endostar)。

2 胃癌抗血管生成药物的分类与临床应用

2.1 单克隆抗体

2.1.1 雷莫西尤单抗(Ramucirumab)

雷莫西尤单抗是美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于晚期胃癌二线治疗的首个抗血管生成单克隆抗体。作为全人源化免疫球蛋白G1(IgG1)单克隆抗体，它通过特异性结合VEGFR-2，阻断VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D的结合，从而抑制内皮细胞增殖和迁移，阻碍新生血管形成。

关键III期REGARD研究显示，对于一线铂类或氟尿嘧啶类化疗失败的晚期胃癌患者，雷莫西尤单抗单药治疗相比安慰剂显著延长中位总生存期(mOS)（5.2个月 vs. 3.8个月）。另一项里程碑研究RAINBOW表明，雷莫西尤单抗联合紫杉醇相比紫杉醇单药，能进一步延长mOS（9.6个月 vs. 7.4个月）。然而，在RAINFALL和RAINSTORM等一线治疗研究中，联合化疗并未显著改善OS。目前，雷莫西尤单抗单药或联合紫杉醇已成为晚期胃癌标准二线治疗方案，其在围手术期治疗中的价值仍在探索中。

2.1.2 贝伐珠单抗(Bevacizumab)

贝伐珠单抗是一种重组人源化抗VEGF单克隆抗体。尽管在结直肠癌、肺癌等多种实体瘤中获批，但其在胃癌中的研究结果不尽如人意。III期AVAGAST和AVATAR研究均显示，在一线化疗基础上联合贝伐珠单抗未能显著改善晚期胃癌患者的OS。近期研究也表明，在后线治疗中联合贝伐珠单抗同样未带来显著生存获益。因此，贝伐珠单抗尚未被纳入晚期胃癌的标准治疗方案。

2.1.3 阿柏西普(Aflibercept)

阿柏西普是一种可溶性VEGF受体融合蛋白，能高亲和力结合VEGF-A、VEGF-B和PLGF。一项II期研究评估了阿柏西普联合mFOLFOX6方案一线治疗转移性食管胃结合部腺癌的疗效，但未能达到主要终点，联合方案未显著改善中位无进展生存期(mPFS)。

2.1.4 普洛西单抗(Pulocimab)

普洛西单抗是一种全人源抗VEGFR2单克隆抗体。2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会公布的Ib/II期研究初步结果显示，卡度尼利单抗(Cadonilimab, 抗PD-1/CTLA-4双抗)、普洛西单抗联合紫杉醇作为二线治疗，相比普洛西单抗联合紫杉醇，显示出更高的客观缓解率(ORR)和更长的mPFS，且安全性可控，提示双免疫联合抗血管生成策略可能克服免疫治疗耐药。

2.2 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)

2.2.1 阿帕替尼(Apatinib)

阿帕替尼是我国自主研发的新型小分子VEGFR-2抑制剂。III期研究证实，对于二线或多线化疗失败的晚期胃癌患者，阿帕替尼相比安慰剂显著延长mPFS（2.6个月 vs. 1.8个月）和mOS（6.5个月 vs. 4.7个月），并于2014年获中国国家药品监督管理局批准用于晚期胃癌三线治疗。近年研究热点集中于阿帕替尼联合PD-1抑制剂及化疗。多项研究显示，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗(Camrelizumab, 抗PD-1抗体)及化疗方案（如XELOX、SOX）在晚期胃癌一线治疗、围手术期治疗中展现出良好疗效和可控毒性。2024年III期DRAGON IV/CAP 05研究进一步证实，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼及SOX方案用于胃癌围手术期治疗，可显著提高病理完全缓解率(pCR)。基于研究证据，2024版中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌诊疗指南将阿帕替尼+卡瑞利珠单抗+SOX方案列为甲胎蛋白阳性胃癌(AFPGC)一线治疗的优选方案。

2.2.2 呋喹替尼(Fruquintinib)

呋喹替尼是一种高选择性的口服VEGFR1/2/3抑制剂。III期FRUTIGA研究纳入703例一线化疗失败的晚期胃癌患者，结果显示，呋喹替尼联合紫杉醇相比安慰剂联合紫杉醇，显著改善mPFS（5.6个月 vs. 2.7个月）、ORR和疾病控制率(DCR)，但OS改善未达统计学意义。该方案已被CSCO指南引用，但尚未获批用于胃癌二线治疗。目前多项研究正在探索其单药或联合化疗、PD-1抑制剂的疗效。

2.2.3 瑞戈非尼(Regorafenib)

瑞戈非尼是一种口服多激酶抑制剂。II期INTEGRATE I研究显示，瑞戈非尼相比安慰剂显著延长难治性晚期胃癌患者的PFS。2024年公布的III期INTEGRATE IIa研究进一步证实其可改善PFS和OS。REGONIVO等研究探索了瑞戈非尼联合纳武利尤单抗(Nivolumab, 抗PD-1抗体)及化疗的疗效，在胃癌一线和三线治疗中均显示出显著的抗肿瘤活性。

2.2.4 安罗替尼(Anlotinib)

安罗替尼是一种口服多靶点TKI，可抑制VEGFR、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)。多项II期研究显示，安罗替尼联合特瑞普利单抗(Toripalimab, 抗PD-1抗体)或纳武利尤单抗作为晚期胃癌二线及后线治疗，显示出临床活性和可管理的安全性。

2.2.5 其他TKI药物

舒尼替尼(Sunitinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、索拉非尼(Sorafenib)、仑伐替尼(Lenvatinib)等TKI药物在胃癌中的临床研究虽有开展，但多数未显示出显著的临床优势，或其价值仍需更多大规模临床试验验证。

2.3 重组人血管内皮抑制素(恩度, Endostar)

恩度是一种改良的重组人血管内皮抑制素，通过抑制VEGF信号通路和基质金属蛋白酶(MMP)表达来抑制肿瘤新生血管形成。研究表明，恩度联合SOX方案一线治疗晚期胃癌，尤其是伴肝转移或恶性腹水的患者，可显著延长PFS，提高ORR和DCR，且安全性良好。但目前相关研究数量有限，恩度尚未成为晚期胃癌标准治疗方案。

3 胃癌抗血管生成治疗生物标志物研究进展

3.1 循环生物标志物

循环生物标志物具有易获取、微创、可动态监测等优点。VEGF通路相关分子是研究重点。研究表明，基线血清VEGF-A水平升高与OS缩短相关，而可溶性VEGFR2(sVEGFR2)水平升高可能与更长的PFS和OS相关。AVAGAST试验提示，基线血浆VEGF-A和神经纤毛蛋白-1(NRP-1)水平较低的患者可能从贝伐珠单抗治疗中获得更大OS获益。此外，血管生成素-2(Ang-2)、可溶性TIE2等分子也显示出预测潜力。但目前多数循环标志物仍处于初步研究阶段。

3.2 组织标志物

组织VEGFR2表达水平与雷莫西尤单抗疗效的关系尚不明确。REGARD研究事后分析显示，无论VEGFR2蛋白表达水平如何，雷莫西尤单抗组均有OS和PFS获益趋势。另有研究发现，人表皮生长因子受体2(HER2)过表达与胃癌新生血管密切相关，且可能是抗血管生成治疗疗效的预测因素。此外，胸腺素β10(TMSB10)、神经瘤腹侧抗原2(NOVA2)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)及其受体(G-CSFR)等新型标志物也展现出预测潜力。组织标志物研究面临肿瘤异质性、取样难度大、检测标准化等挑战。

3.3 多组学建模

多组学技术整合基因组学、转录组学、蛋白质组学等多维数据，可更全面反映肿瘤生物学特征和异质性。有研究通过多组学分析，发现了RREB1、SSPO基因突变等潜在生物标志物与卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼及化疗方案的疗效相关。另有研究开发了基于肿瘤微环境特征定量分析的TMEscore模型，或基于人工智能的多模态深度学习模型(MuMo)，用于预测治疗反应和患者预后。多组学模型有望克服单一标志物的局限性，但其在临床转化中仍面临数据整合、标准化等技术障碍。

4 挑战

胃癌抗血管生成治疗面临诸多挑战。首要问题是现有药物疗效有限且获批药物少，多数一线治疗研究（如AVAGAST、RAINFALL）未达预期终点，仅雷莫西尤单抗在二线治疗中证实有效，阿帕替尼用于三线及AFPGC一线治疗，呋喹替尼虽改善PFS但未达OS终点。

其次，耐药机制复杂。肿瘤细胞可通过上调其他促血管生成因子、招募基质细胞、改变肿瘤微环境、血管共选择、血管拟态及血管内套叠等多种机制产生耐药。部分胃癌呈现非血管生成表型，完全不依赖VEGF信号通路维持血供，导致内在耐药。

再者，缺乏经过验证的预测性生物标志物。REGARD、AVAGAST等研究均未能确立有效的单一通路生物标志物。尽管循环血管生成因子、循环肿瘤细胞、血流灌注CT等技术展现出潜力，但尚无标志物完成临床验证并常规应用。

5 潜在策略

为应对挑战，未来发展方向包括：

联合治疗策略：抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂联合可通过逆转VEGF介导的免疫抑制、促进血管正常化、增强免疫细胞浸润等机制发挥协同作用。联合化疗、放疗、癌症疫苗等也是克服耐药、增强抗肿瘤效应的方向。

新型双特异性抗体：如同时靶向VEGF-A和PD-1的依沃西单抗(Ivonescimab)，能在高、低PD-L1表达人群中均产生疗效，拓宽获益人群。

药物递送策略优化：开发新机制药物、优化给药时机和剂量、探索不同药物协同作用，并重点评估剂量耐受性和不良反应。

生物标志物研究：通过整合多组学数据构建综合预测模型，结合胃癌分子分型和病理特征，为不同亚群患者提供个性化治疗策略。

6 结论

抗血管生成治疗为晚期胃癌提供了有前景的治疗选择，但仍面临疗效局限、耐药机制复杂和缺乏可靠预测标志物等挑战。联合治疗，特别是与免疫检查点抑制剂的组合，显示出显著的协同效应。未来研究需致力于通过经过验证的生物标志物方法实现精准患者选择，开发整合多维度数据的预测模型，以识别最佳治疗候选者，从而将受益于这些靶向治疗的胃癌患者群体扩展到当前适应症之外。