综述：GLP1受体激动剂和SGLT2抑制剂预防或延缓2型糖尿病发病的系统评价和荟萃分析

《Frontiers in Endocrinology》：GLP1 receptor agonists and SGLT2 inhibitors for the prevention or delay of type 2 diabetes mellitus onset: a systematic review and meta-analysis

本综述系统评价了GLP-1受体激动剂（GLP-1 RA）和SGLT-2抑制剂（SGLT-2i）在糖尿病前期人群中预防或延缓2型糖尿病（T2DM）发病的证据。分析表明，早期药物干预能显著改善HbA1c、空腹血糖及体重等关键指标，并展现出延缓糖尿病发病的潜力，为临床前移防治策略提供了重要依据。

　　

背景

2型糖尿病（T2DM）是一种由于肌肉、脂肪和肝脏对胰岛素抵抗导致糖分摄取不足的代谢性疾病。这种胰岛素抵抗减缓了细胞内的糖代谢，导致糖在血液中积聚，引发高血糖。随着胰岛素敏感性长期受损，胰岛会试图通过维持胰岛素分泌来代偿持续的高血糖，最终导致胰岛功能衰竭。根据美国糖尿病协会的诊断标准，糖化血红蛋白（HbA1c）水平大于6.5%可诊断为糖尿病，低于5.7%则可排除糖尿病。而HbA1c水平介于5.7%至6.5%之间的人群则处于“糖尿病前期”阶段，这类人群若不进行干预，未来发展为糖尿病的风险很高。糖尿病可导致微血管和大血管并发症，前者包括视网膜病变、肾病和神经病变，后者包括缺血性心脏病、外周血管疾病和脑血管疾病。近来越来越多的抗高血糖药物被用于治疗和预防T2DM并发症，但研究其在糖尿病前期人群中疗效的药物却很少。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）作为治疗T2DM的有效药物，不仅能有效降糖，还具有减轻体重、降低血压、低血糖风险小等优势，并在已知动脉粥样硬化性心血管疾病患者中发挥心血管保护作用，降低心衰住院风险和全因死亡率。SGLT-2i通过阻断肾脏近曲小管中SGLT-2蛋白对葡萄糖的重吸收，促进尿糖排泄（即 glucosuria）来发挥作用。GLP-1由肠道内分泌细胞释放，通过增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空和减少食物摄入来控制餐后血糖波动。因此，GLP-1 RA会引发葡萄糖依赖性胰岛素分泌增加，同时减少胰高血糖素分泌并减缓胃排空。尽管SGLT-2i和GLP-1 RA在T2DM管理中至关重要，但它们在延缓糖尿病前期患者向糖尿病进展方面的潜在作用尚待深入探索。

方法

本荟萃分析严格遵循PRISMA指南，主要聚焦于评估SGLT-2i、GLP-1 RA或其联合疗法对糖尿病前期或非糖尿病患者影响的随机对照试验（RCT）。检索数据库包括PubMed、Embase和Cochrane，使用特定关键词组合进行系统检索。纳入标准限定为RCTs，主要结局指标为HbA1c变化，次要结局指标包括糖尿病发病时间、空腹血糖、空腹胰岛素和体重变化。排除标准包括研究对象为糖尿病患者、研究药物对心肾功能副作用、非RCTs以及无对照组的研究。研究筛选和数据提取由至少两名作者独立完成，并使用Cochrane偏倚风险评估工具进行质量评价。统计分析采用IBM SPSS Statistics软件，使用随机效应模型计算标准化均数差（SMD）及其95%置信区间（CI），以解释研究间的高度异质性。

结果

最终共纳入14项RCTs，其中13项为双盲试验。基线特征平衡表明随机化过程有效。偏倚风险评估显示，多数研究为低风险，部分研究存在一些担忧，但无高风险研究。

在体重影响方面，9项研究的数据显示，无论是SGLT-2i、GLP-1 RA还是其联合治疗，均能显著降低糖尿病前期患者的体重。联合疗法的效果尤为突出（SMD: -23.00, 95% CI: [-27.90, -18.10]），提示联合用药在减重方面可能更具优势，但该结果仅基于一项小型研究，需谨慎解读。

关于HbA1c水平，7项研究的分析表明，干预措施总体呈下降趋势，总体效应大小的SMD为-6.95（95% CI: [-14.24, 2.98], p = 0.06）。GLP-1 RA的研究显示出比SGLT-2i更一致的HbA1c降低效果。

在糖尿病发病方面，3项针对SGLT-2i的研究数据显示，治疗组每100患者-年发病事件数有所减少，表明SGLT-2i在延缓糖尿病发病方面具有潜力，但总体效应未达到统计学显著性（p = 0.08, SMD: -2.21, 95% CI: [-5.11, 0.69]）。

对于空腹血糖，干预措施显示出显著的降低效果（SMD: -5.40, 95% CI: [-10.70, -0.10], p = 0.05），其中SGLT-2i的作用似乎更为明显。然而，在空腹胰岛素水平上，未观察到显著变化（SMD: -1.74, 95% CI: [-6.84, 3.37], p = 0.55），GLP-1 RA是导致下降趋势的主要驱动因素，这与其通常促进胰岛素分泌的作用机制看似矛盾，可能与体重减轻带来的胰岛素敏感性改善有关。

讨论

全球T2DM患病率持续上升，其引发的多种严重并发症给个人和医疗系统带来沉重负担。因此，寻找有效策略阻止糖尿病前期向糖尿病进展至关重要。本荟萃分析结果表明，在糖尿病前期阶段启用SGLT-2i或GLP-1 RA干预，在延缓T2DM发病方面展现出希望。这些药物不仅能有效降低HbA1c和空腹血糖，特别是SGLT-2i在降低空腹血糖方面表现更优，还能显著减轻体重——这是改善胰岛素敏感性和β细胞功能的关键因素。联合疗法在减重方面显示的叠加效应尤其令人关注。然而，关于这些干预措施能否完全预防糖尿病，以及所需的最佳治疗时长和剂量，仍需更长时间的随访研究来证实。值得注意的是，本分析中SGLT-2i的相关研究数据远多于GLP-1 RA，尤其是在糖尿病发病结局方面，而关于联合疗法的数据则更为有限。

局限性

本研究存在若干局限性。部分研究样本量较小，干预或随访时间较短，限制了结果的推广性和长期效应评估。纳入研究在人群特征（如包含精神分裂症谱系障碍患者）、研究设计（平行、交叉、多臂）和报告的结局指标上存在差异，导致了显著的方法学异质性（I2 高达99-100%）。尽管采用了随机效应模型，但高度的异质性仍需对汇总结果的解释保持谨慎。

结论

总之，现有证据表明，在糖尿病前期阶段使用GLP-1 RA或SGLT-2i进行早期药物干预，有望延缓T2DM的发病。其中，SGLT-2i在延缓糖尿病发病、降低HbA1c和空腹血糖方面显示出更有利的证据。然而，由于相关研究数据，尤其是关于联合疗法和GLP-1 RA对糖尿病发病影响的数据仍然有限，未来需要更多设计严谨、随访时间更长的研究来明确这两种药物及其联合方案的比较效果、长期效益以及最佳应用策略，从而为糖尿病前期人群的临床管理提供更可靠的指导。