综述：纳米颗粒技术用于肝脏靶向及其在肝脏疾病中的应用

《Frontiers in Bioengineering and Biotechnology》：Nanoparticle technologies for liver targeting and their applications in liver diseases

本综述系统阐述了纳米颗粒（NP）通过被动/主动靶向策略在肝脏富集的生理基础（肝窦低速血流、LSECs窗孔结构），重点分析了尺寸（50-200 nm）、形状（球形最优）、表面电荷（ApoE修饰负电靶向LSECs）等参数对肝脏靶向效率的影响，并展望了NP在ALF（SchB-PSA NPs调控巨噬细胞极化）、NAFLD（CRISPR-Cas9靶向Rubicon）、肝纤维化（CS/GA双NPs打破恶性循环）及HCC（DCR3磁性NPs增强免疫）等疾病中的转化前景。

　　

1 Introduction

肝脏疾病是全球重大健康挑战，每年导致约200万人死亡。纳米颗粒（NP）技术通过延长循环时间、增强病理部位靶向性，为肝脏疾病治疗提供了新策略。NP根据纳米结构可分为无机金属NP、碳基NP、脂质NP、聚合物NP和核酸NP五类。其肝脏摄取可通过被动（单核吞噬系统MPS介导）或主动（抗体、肽靶向肝细胞特定受体）方式实现。尽管MPS快速清除是NP疗法的关键障碍，但肝脏固有的NP富集能力使其成为纳米治疗的理想靶器官。

2 The accumulation of NPs in the liver

2.1 Hepatic sinusoidal architecture makes liver an ideal organ for NPs accumulation

肝脏血供丰富（1.5 L/分钟），肝窦血流速度仅为门静脉的1/1000，形成低速环境利于NP粘附滞留。肝窦内皮细胞（LSECs）窗孔（50–200 nm）作为选择性滤网，允许<200 nm的NP进入Disse间隙与肝细胞相互作用。大于200 nm的NP易被脾脏捕获。

2.2 Route of NPs administration promotes the accumulation of NPs in the liver

口服给药需克服胃肠酶解、黏液屏障及免疫细胞清除等障碍；静脉注射可直接进入循环，实现最高初始肝暴露；肌注和腹腔注射则介于二者之间。无论何种途径，NP最终经循环至肝脏代谢。

2.3 The interactions of NPs with various hepatic cells in the liver disease

库普弗细胞（KCs）作为肝脏主要巨噬细胞，可极化为促炎M1或抗炎M2表型，NP通过递送药物促进M1向M2转化以缓解炎症。肝星状细胞（HSCs）在病理状态下激活为成纤维细胞驱动纤维化，NP可借助维生素A修饰或HSCs膜包覆实现同源靶向。LSECs的电荷选择性（偏好负电NP）及甘露糖受体为靶向提供突破口。肝细胞靶向则常利用GalNAc（靶向去唾液酸糖蛋白受体ASGPR）或ApoE修饰增强摄取效率。

3 Factors affecting the biodistribution of NPs

3.1 Size

50–200 nm为肝靶向最优尺寸：<50 nm易被肾脏清除，>500 nm易被血中巨噬细胞捕获。该尺寸范围平衡了循环时间与肝窦窗孔穿透能力。

3.2 Shape

球形NP在肝窦低速血流中更易被内皮细胞内化，各向异性形状（如棒状）在湍流中易沿血管中心线滑动，降低摄取效率。

3.3 Charge

肝脏偏好pKa 6–7的NP。ApoE修饰可中和正电NP表面，赋予负电特性，通过LSECs清道夫受体和肝细胞LDL受体家族实现双靶向。

3.4 Surface modification

PEG化增强疏水性延长循环；红细胞/血小板膜包覆提供免疫伪装；抗体（如抗HER2）修饰提升肿瘤靶向特异性。

4 Applications of NPs in liver diseases

4.1 Applications of NPs in acute ALF

SchB-PSA NPs通过抑制巨噬细胞NF-κB通路减少肝细胞坏死；NAC-AuNPs水凝胶复合物（HS/N–Au@）清除活性氧（ROS）并促进M2极化；酮缩醛麦芽糊精（KMD）NPs利用pH敏感性在坏死区释放药物。

4.2 Applications of NPs in NAFLD

口服TiO₂、Au、NaYF₄ NPs可减轻肝细胞脂质积聚；CRISPR-Cas9封装NP靶向Rubicon基因改善脂代谢；白蛋白负载人参皂苷CK（nabCK）NPs通过抑制mTOR通路维持脂质稳态。

4.3 Applications of NPs in liver fibrosis

靶向IL-11的mRNA纳米颗粒（mIL11-scFv@AA3G）显著降低纤维化水平；血小板膜或HSCs膜包覆褪黑素PLGA NPs（PM/HSCM@PLGA@Melatonin）缓解氧化应激与内质网应激；硫酸软骨素修饰的vismodegib NPs（CS NPs/VDG）与甘草酸修饰的水飞蓟宾NPs（GA NPs/SIB）联用打破肝纤维化恶性循环。

4.4 Applications of NPs in HCC

PEG化顺磁NPs耦合诱骗受体3（DCR3）沿浓度梯度锚定HCC区域；聚多巴胺纳米调节剂（负载GW4869/氨氯地平）增强CD8⁺ T细胞与NK细胞功能；碳酸钙热敏NPs（DMXAA@CBTNps）通过局部升温与CO₂释放阻断肿瘤血供。

5 Perspectives and conclusion

NP肝靶向技术虽在材料设计、靶向特异性及生物安全性方面仍存挑战，但通过优化合成工艺、开发仿生配体及先进肝类器官模型，其诊疗一体化潜力将推动肝脏疾病精准医疗进程。