NUP98::CYP2F2P新型融合基因在髓系肿瘤中的首次发现及诊断阈值争议

《Annals of Hematology》：A novel fusion gene of NUP98::CYP2F2P in myeloid neoplasm

本刊推荐：为解决NUP98重排髓系肿瘤诊断标准不统一的问题，研究人员开展首例NUP98::CYP2F2P融合基因病例研究，发现该融合基因伴复杂核型患者对阿扎胞苷原发耐药，证实2022 WHO第5版将NUP98重排定义为AML独立病种的合理性，为修订诊断blast阈值（6.5% vs 10%）提供关键临床证据。

　　

在血液肿瘤领域，NUP98基因重排正成为髓系肿瘤研究的新焦点。作为核孔复合体的关键组分，NUP98通过其N端的FG/GLFG结构域与多种伙伴基因融合，形成异常转录因子导致白血病发生。然而，当前诊断标准存在显著分歧：2022国际共识分类（ICC）要求原始细胞≥10%才能诊断NUP98重排急性髓系白血病（AML），而2022世界卫生组织（WHO）第5版则认定任何比例的NUP98重排髓系原始细胞均具诊断意义。这种标准差异直接影响治疗策略选择，尤其对原始细胞比例处于临界值的病例尤为关键。

更令人困惑的是，NUP98的伙伴基因不断扩展——从经典的HOX基因簇（如HOXA9、HOXB13）到非HOX基因（如NSD1、TOP1），但尚未发现细胞色素P450（CYP）家族假基因作为融合伙伴。这促使苏州大学附属第一医院研究团队对一例特殊髓系肿瘤病例展开深入探索。

《Annals of Hematology》最新发表的病例研究揭示了突破性发现：一位60岁女性患者因全血细胞减少就诊，骨髓原始细胞比例仅6.5%，常规诊断符合骨髓增生异常综合征伴原始细胞增多（MDS-EB）。但研究人员通过RNA测序（RNA-seq）首次鉴定出NUP98::CYP2F2P新型融合基因，该融合涉及NUP98第8外显子与CYP2F2P假基因第1外显子的连接。

关键技术方法包括：对患者骨髓样本进行G显带核型分析、荧光原位杂交（FISH）、靶向DNA二代测序（NGS）和RNA测序，并通过PCR及Sanger测序验证融合基因。所有样本均来自苏州大学附属第一医院血液科确诊患者。

病例特征与分子异常

患者表现为白细胞3.22×10⁹/L、血红蛋白90 g/L、血小板45×10⁹/L的全血细胞减少。骨髓涂片显示6.5%原始细胞，免疫表型呈髓系表达。核型分析揭示复杂染色体异常：43-48,XX,der(3;?),5q-,+?6p-,+8,-11,+14,-16,-17,?i(17)(q10),der(19)t(19;?)(q12;?),?20q-,+22q-,+r,inc[CP8]/46,XX[2]。FISH检测到5q31缺失（24%）、20q12缺失（14%）、21三体（21%）和TP53缺失（18%）。DNA测序发现IRF2BP2（p.Pro525Leu）、SPEN（p.Asp2246Tyr）、TRAF2（p.Gln238Arg）和UNC13D（p.Arg536Leu）等基因突变。

治疗反应与诊断再分类

患者接受4周期阿扎胞苷（75 mg/m²/天×7天）治疗后未见反应，复查骨髓仍保持6.5%原始细胞，微小残留病（MRD）达7.16%。按照ICC标准本例应诊断为MDS，但根据WHO第5版基于NUP98重排的存在，最终修正诊断为AML。这一再分类凸显了当前诊断标准对低原始细胞比例NUP98重排病例的判定困境。

融合基因的生物学意义

CYP2F2P位于19q13.2，是细胞色素P450家族假基因，在花生四烯酸代谢通路中富集——该通路已知在髓系肿瘤中失调。与典型NUP98伙伴基因不同，CYP2F2P缺乏DNA结合结构域，其致白血病机制是否通过经典HOX基因失调途径尚待验证。本研究首次将CYP家族成员纳入NUP98伙伴基因谱系，拓展了对融合基因多样性的认知。

研究结论强调，NUP98::CYP2F2P是成人髓系肿瘤中首次报道的CYP家族假基因融合事件。病例证明即使原始细胞比例低于10%的NUP98重排肿瘤也可能具有侵袭性临床过程，支持WHO将NUP98重排列为AML独立病种的分类标准。这一发现为修订NUP98重排髓系肿瘤的诊断阈值提供了关键临床依据，未来需更大样本研究明确治疗标准化边界。